認知功能障礙是一種普遍的公共健康問(wèn)題，主要分為輕度認知功能障礙和癡呆兩大類(lèi)。每年大約有460萬(wàn)人被診斷為癡呆，每20年增加2倍，到2050年癡呆患者將達到1.315億。在老年人群中，認知功能障礙已帶來(lái)嚴重后果，癡呆對健康看護和社會(huì )花費負擔巨大[1]。骨鈣素(osteocalcin，OC)不僅參與骨代謝，影響骨密度，而且參與糖脂代謝，改善動(dòng)脈硬化，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成。最近許多研究表明糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松與認知功能障礙關(guān)系密切[2-4]，而OC作為代謝調節因子，可能通過(guò)不同方式影響認知功能，本文就二者關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　一、OC的結構和功能

　　OC是由1號染色體(1q25-q31)上的BGLAP(bone gamma-carboxyglutamate protein)基因編碼，由成骨細胞特異分泌的，一種維生素Ｋ依賴(lài)性的非膠原蛋白，OC含有γ-氨基蛋白，又稱(chēng)γ-羧基谷氨酸蛋白，完整的OC分子是由49個(gè)氨基酸組成的多肽，可以用胰蛋白酶水解成3個(gè)片段，即N末端、中端和C末端[5]。OC含有3個(gè)(17、21和24位)依賴(lài)于維生素K的γ-羧基谷氨酸，這3個(gè)殘基是依賴(lài)維生素K和CO2羧化酶復合物作用下由谷氨酸轉變而來(lái)的，根據這3個(gè)殘基是否被完全羧化，分為羧化不全骨鈣素(uncarboxylated osteocalcin，ucOC)和完全羧化骨鈣素(carboxylated osteocalcin，cOC)[6]。成骨細胞和破骨細胞分泌OC并將之存儲于骨基質(zhì)中，在生理情況下通過(guò)骨吸收脫羧后以uc OC形式釋放入血，研究表明uc OC為OC的活性形式，而c OC無(wú)活性[7]。既往研究表明OC參與骨代謝，具有維持骨的正常曠化并抑制異常羥基磷灰石形成的生理功能，通過(guò)促進(jìn)造骨細胞鈣化為成骨細胞而參與骨骼發(fā)育。但近年來(lái)不斷發(fā)現骨骼也是一種內分泌器官，OC作為一種激素，具有旁分泌、自分泌和循環(huán)分泌的作用，OC和靶器官形成的骨-靶器官內分泌循環(huán)。OC和靶器官之間存在反饋調節，如胰島細胞產(chǎn)生胰島素刺激成骨細胞分泌OC，反過(guò)來(lái)OC不僅可以增加胰島素敏感性，刺激β-細胞增殖，還可作用于骨骼肌、脂肪組織、睪丸等來(lái)調節全身代謝功能，而OC作用于大腦調節神經(jīng)遞質(zhì)的合成并影響認知功能，開(kāi)啟了人們對OC的重新認識。

　　二、OC對認知功能的直接作用

　　在動(dòng)物模型中，Oury等[9]發(fā)現體內不含OC的小鼠其行為異常主要表現為與焦慮和抑郁有關(guān)的認知功能損害。有研究表明OC在大腦中生成并作為一種神經(jīng)肽參與緊張感覺(jué)刺激的信息傳輸[10]。OC可以穿過(guò)血腦屏障作用于腦干、中腦和海馬來(lái)影響幾種與學(xué)習和記憶形成有關(guān)的神經(jīng)傳導物質(zhì)的合成，已證實(shí)OC通過(guò)以下途徑直接作用于大腦[9]：OC誘導神經(jīng)元中鈣離子聚集，激活腦干和藍斑中神經(jīng)元的動(dòng)作電位，同時(shí)抑制腦干γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)中間神經(jīng)元動(dòng)作電位頻率，進(jìn)而刺激5 -羥色胺、兒茶酚胺合成的基因表達，抑制GABA生物合成相關(guān)基因的表達，因此影響相應神經(jīng)遞質(zhì)的合成。另外，OC還可直接阻止海馬中神經(jīng)元凋亡，從而保護與空間學(xué)習和記憶相關(guān)的認知功能。研究進(jìn)一步發(fā)現，孕鼠體內OC對正常胎兒的大腦發(fā)育有潛在影響，在胎兒骨發(fā)育之前，OC即存在于胎兒血中；去除OC的母鼠可以增加其幼兒海馬體中神經(jīng)細胞的凋亡[9]。這些研究表明OC對大腦發(fā)育和認知功能有直接影響，但具體機制還需更深一步研究。

　　衰老導致人體骨密度及ucOC水平降低[11]。低骨密度和認知功能損害共存，骨質(zhì)疏松增加了輕度認知功能損害到阿爾茲海默病的進(jìn)展速度，甚至阿爾茲海默病的發(fā)生[4]。調節OC表達的主要基因是Runx2，該基因突變導致鎖骨顱骨發(fā)育不全，日本學(xué)者[12]觀(guān)察到，鎖骨顱骨發(fā)育不全患者常出現認知功能缺陷。我國學(xué)者研究發(fā)現抑郁癥的患者其體內有較低水平的ucOC，并且ucOC與抑郁呈負相關(guān)，另外該團隊在2型糖尿病患者中經(jīng)多元逐步回歸校正分析發(fā)現血清ucOC水平降低，其認知功能也下降[13]。Josep等[14]利用核磁共振成像液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)技術(shù)研究OC對大腦及認知功能的影響發(fā)現，低OC水平的患者在其尾狀核及殼核區有較低的FLAIR強度，而FLAIR技術(shù)對認知功能的預測敏感性較高，經(jīng)統計分析發(fā)現低OC是認知損害的獨立危險因素(F=3.551，P=0.01343；R2=0.103)，其研究數據表明OC可能通過(guò)作用于基底節的微觀(guān)結構來(lái)影響認知功能。目前國內外對OC與認知關(guān)系的研究仍較少，還有大量未知領(lǐng)域有待進(jìn)一步探索。

　　三、OC與認知功能障礙的危險因素

　　1、OC與糖代謝

　　骨骼作為一個(gè)內分泌器官，其分泌的OC對機體能量代謝平衡起著(zhù)重要的調控作用。Ferron等[15]給予小鼠皮下持續泵入ucOC 4 w后，發(fā)現小鼠體內血糖降低、胰島素分泌增加及胰島素敏感性提高。Lee等[7]研究OC基因敲除(Ocn-/-)小鼠顯示β-細胞增殖降低，葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。臨床研究[16]也發(fā)現OC通過(guò)刺激胰島素的分泌和胰島素的敏感性來(lái)加強機體對葡萄糖的作用，它的水平與血糖和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)呈負相關(guān)，高血糖可影響OC的合成，在高血糖狀態(tài)下由于胰島素分泌及作用缺陷，成骨細胞上表達的胰島素受體數量減少，成骨細胞功能被抑制，從而導致OC合成減少。

　　長(cháng)期高血糖可起慢性糖尿病性腦病，即通過(guò)氧化應激、微血管病變等機制使大腦神經(jīng)元數量減少、形態(tài)異常或功能失調，導致相關(guān)學(xué)習和記憶功能障礙[2]；而長(cháng)期應用胰島素的糖尿病患者血糖波動(dòng)較大，易引起低血糖，造成海馬萎縮，引起認知損害。OC對血糖具有調節作用，推測OC可以通過(guò)血糖的變化來(lái)影響認知功能。

　　2、OC與脂代謝

　　Lee等[7]研究發(fā)現，在食欲不受影響的情況下，胚胎干細胞磷酸酶敲除(Esp-/-)小鼠體內OC活性增加，其能量消耗也增加，脂肪含量及甘油三酯水平低于對照組野生型小鼠，而向野生型小鼠中持續輸注OC，其甘油三酯水平明顯降低，同樣OC基因敲除(Ocn-/-)小鼠則表現為肥胖及高脂血癥。另外，Fernandez-Real等[17]對健康人群的研究以及我國學(xué)者[18]對骨質(zhì)疏松患者的觀(guān)察均發(fā)現，OC水平與血漿甘油三酯水平呈負相關(guān)(r=-0.54，P=0.01[17]；r=-0.499，P=0.03[18])。

　　脂代謝紊亂可加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而動(dòng)脈硬化是血管性認知障礙的重要危險因素之一。我國學(xué)者[19]研究發(fā)現高脂飲食可引起血管內皮細胞損傷，導致炎癥因子增加，加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，而向高脂飲食組小鼠體內注射OC后，其體內各種炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)和白介素-12(IL-12)水平明顯降低，表明OC對高脂血癥引起的動(dòng)脈硬化具有保護作用。高血脂還可通過(guò)載脂蛋白來(lái)調節β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ)的形成并妨礙神經(jīng)突觸的完整性，因此導致阿爾茲海默病的病理改變[20]。OC對脂代謝的影響與動(dòng)脈硬化及阿爾茲海默病相關(guān)，推測OC可能通過(guò)血脂水平的調節間接參與認知功能的改變。

　　四、OC與認知功能障礙的保護因素

　　1、OC與瘦素

　　瘦素是由脂肪組織特異分泌的一種小分子多肽類(lèi)激素，其受體LRb除分布于下丘腦多個(gè)核團區表達神經(jīng)肽Y的細胞膜上外，還分布于調節學(xué)習與記憶的海馬等其他腦區[21]。研究表明瘦素參與神經(jīng)突觸的形成和軸突生長(cháng)，增加海馬區腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子的表達，具有神經(jīng)保護作用；基礎實(shí)驗及臨床研究均發(fā)現瘦素不僅能夠減少磷酸化的tau蛋白，減輕神經(jīng)纖維纏結，而且可以減少Aβ含量，進(jìn)而能夠改善阿爾茲海默癥患者的記憶功能[22]。

　　瘦素可通過(guò)外周及中樞雙重作用實(shí)現其對OC的功能調節。在外周通路中，瘦素作用于成骨細胞，激活轉錄激活因子4(ATF4)，而ATF4可誘導成骨細胞中胚胎干細胞磷酸酶(embryonicstem cell phosphatase，Esp)基因表達增加，進(jìn)而骨細胞中Esp基因編碼的蛋白酪氨酸磷酸酶(osteotesticular protein tyrosine phosphatase，OST-PTP)含量升高，最終大量OC轉化為cOC，促進(jìn)骨骼發(fā)育[23]。在中樞性通路中，瘦素通過(guò)向腦干神經(jīng)元發(fā)出信號來(lái)阻止5-羥色胺的合成，該神經(jīng)物質(zhì)減少了交感神經(jīng)活動(dòng)，反過(guò)來(lái)抑制骨形成及增加骨吸收，進(jìn)而影響OC的合成[21]。相反ucOC可以作用于脂肪組織，促進(jìn)脂肪細胞分泌瘦素。以上表明OC與瘦素之間通過(guò)中樞神經(jīng)系統形成反饋調節，瘦素影響5-羥色胺的合成并改善阿爾茲海默病病理結構，猜測OC可能通過(guò)瘦素對認知功能起保護作用。

　　2、OC與脂聯(lián)素

　　脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽，在血漿中含量極其豐富。脂聯(lián)素通過(guò)與脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2結合, 既調節脂肪代謝，又參與骨代謝[25]，影響OC的合成。相反，Lee等[7]研究顯示去除OC的小鼠較對照組野生小鼠血脂聯(lián)素水平降低，臨床研究進(jìn)一步發(fā)現血液中ucOC可作用于脂肪細胞，促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌[26]。

　　脂聯(lián)素受體除分布于成骨細胞外，還分布于大腦組織中，高脂聯(lián)素水平對大腦具有保護作用[27]。Sakr [28]在患有糖尿病的大鼠中應用西格列汀治療后，其體內脂聯(lián)素水平及下丘腦脂聯(lián)素受體1信使RNA的表達均增加，進(jìn)而使小鼠的記憶及認知功能提高。脂聯(lián)素可有效降低阿爾茲海默病患者體內促炎細胞因子水平，并預防Aβ的神經(jīng)毒性作用[29]。另外，脂聯(lián)素增加胰島素敏感性，并通過(guò)調控胰島素信號轉導來(lái)維持大腦葡萄糖水平，進(jìn)而影響海馬中神經(jīng)元膽堿能受體功能和GABA的合成，最終改善空間學(xué)習和記憶行為有關(guān)的認知障礙和記憶障礙[30-31]。以上研究表明脂聯(lián)素參與認知功能的調節，而OC與脂聯(lián)素合成與分泌相互影響，推測脂聯(lián)素作為OC與認知障礙之間的保護因子起作用。

　　五、展  望

　　骨代謝的標志物OC以低羧化活化形式進(jìn)入血液循環(huán)，作用于骨以外的靶器官，如胰腺、脂肪組織和大腦，并通過(guò)不同途徑直接或間接影響認知功能。目前國內外對骨鈣素與糖脂代謝，糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松與認知障礙之間的研究較多，而骨鈣素與認知功能之間的直接作用研究較少，如果能夠從分子和基因方面深入了解OC在大腦中的功能，將有助于探索認知干預的新方法。