3月24日是世界防治結核病日。今年，世界衛生組織發(fā)布的主題為“發(fā)揮領(lǐng)導力，終結結核病”。其重點(diǎn)是讓所有人都可以在自己的工作或區域里發(fā)揮領(lǐng)導力，共同為終結結核病而努力。目前，即便不斷地有新型傳染病被發(fā)現，但在單一傳染性病原體造成的疾病中，結核病仍是繼艾滋病后的頭號殺手。

抗結核新藥和新方案研究現狀

聚焦三個(gè)新思路探索縮短療程

抗結核新藥和新方案研究始終是結核病臨床研究的熱點(diǎn)，在過(guò)去六十多年里，結核病治療的歷程從鏈霉素單藥治療發(fā)展為以短程化療為核心的現代結核病控制策略，使有效遏制結核病蔓延，進(jìn)而實(shí)現消滅結核病的宏偉藍圖成為可能。

更多新藥進(jìn)入臨床研究管線(xiàn)

抗結核新藥的研究主要有以下3個(gè)思路：

研發(fā)全新作用機制的藥物如作用于A(yíng)TP酶的貝達喹啉，促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生和抑制細胞壁合成的德拉馬尼，這兩種全新作用機制的抗結核新藥已經(jīng)在完成Ⅱ期臨床試驗后先后在美國和歐盟上市。此外，ATP酶抑制劑Q203和硝基咪唑類(lèi)化合物TBA-354目前也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗。

優(yōu)化原有藥物的化學(xué)結構，以降低藥物不良反應和提高療效利奈唑胺對耐多藥結核病具有良好效果，但在韓國的研究也發(fā)現高達82％的患者出現利奈唑胺相關(guān)的不良反應，并導致3例患者永久停藥。因此，從利奈唑胺類(lèi)似物中篩選出高效、低不良反應的新藥受到研究者關(guān)注，目前利奈唑胺類(lèi)似物Sutezolid（PNU-100480）已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗。值得一提的是，由中國科學(xué)家自主研發(fā)的氯法齊明類(lèi)似物TBI-166已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗.

重新定位原有化合物的作用如高劑量利福噴汀和高劑量利福平治療用于敏感肺結核縮短療程的研究都已啟動(dòng)，期望抗結核的“老藥”能在結核病治療中發(fā)揮更大作用。

新方案嘗試縮短抗結核療程

縮短敏感肺結核療程的嘗試遇到挫折以REMoxTB為代表的3個(gè)含喹諾酮方案治療敏感肺結核的臨床研究發(fā)現，4個(gè)月治療與6個(gè)月標準治療比較，復發(fā)率顯著(zhù)升高。說(shuō)明在目前條件下，對所有初治敏感肺結核療程縮短到4個(gè)月尚不可行，縮短敏感結核病的治療需要新思路或新藥物。

耐多藥結核病治療的探索結果使人興奮耐多藥結核病的研究主要集中在兩個(gè)方面：（1）縮短耐多藥結核病的療程。WHO建議耐多藥結核病的療程長(cháng)達20個(gè)月，但長(cháng)療程服藥患者不易堅持。在孟加拉國的觀(guān)察性研究顯示9個(gè)月的短療程治療方案治愈率可以高達87.1％，此后尼日爾、喀麥隆等國的研究也有類(lèi)似發(fā)現。（2）嘗試全療程口服抗結核藥物的新方案。二線(xiàn)注射劑是耐多藥結核病治療的基石，但長(cháng)時(shí)間使用注射類(lèi)藥物影響患者的依從性。在STREAMⅡ期的臨床試驗中，設計了全療程口服結核藥物的治療方案。此外，開(kāi)普敦大學(xué)資助的NEXT項目、TBalliance資助的Nix-TB項目和STAND、UNITAID資助的endTB都在探索全療程口服抗結核藥物治療耐多藥結核病。

終結結核病基層醫療機構應有新作為

世界衛生組織發(fā)布的《2017年全球結核病報告》顯示：全球估計有1040萬(wàn)結核新發(fā)病例；總計致死約170萬(wàn)人，結核病仍是傳染病中的頭號殺手；中國結核新發(fā)病例在90萬(wàn)例左右，患者發(fā)病數位居世界前三，防治形勢仍然十分嚴峻。

2017年,國務(wù)院在《“十三五”全國結核病防治規劃》中明確要求“全面推進(jìn)結核病防治工作。2018年1月，國家衛計委正式宣布啟動(dòng)實(shí)施中國2035年終結結核病行動(dòng)。面對結核病防治新形勢、新任務(wù)、新要求，筆者以為，社區衛生服務(wù)中心和站點(diǎn)、鄉鎮衛生院和村衛生室等基層醫療機構應該著(zhù)力做好以下幾個(gè)方面的工作：

要做好法律法規培訓，強化依法防控《傳染病防治法》、《結核病防治管理辦法》是基層醫療機構及醫務(wù)人員開(kāi)展結核病防控工作的根本遵循，要定期組織開(kāi)展專(zhuān)題培訓，明確法定職責，落實(shí)防控措施，切實(shí)做到依法依規履職。

要做好專(zhuān)業(yè)知識學(xué)習，強化規范診療新版《結核病分類(lèi)》、《肺結核診斷》即將于2018年5月正式實(shí)施。在這兩項行業(yè)標準中，諸如將結核性胸膜炎納入肺結核分類(lèi)、結核病分子生物學(xué)診斷等新提法、新技術(shù)需要基層醫務(wù)人員認真學(xué)習掌握，為規范開(kāi)展診療服務(wù)做好知識更新和能力儲備。

要做好結核疫苗接種，強化人群覆蓋有近百年歷史的卡介苗對結核性腦膜炎等重癥結核的預防仍具有重要意義，特別是對于結核高疫情的中國而言。作為減毒活疫苗，基層醫療機構在卡介苗接種中尤應注意接種方法、接種劑量、補種原則等工作規范，要重點(diǎn)關(guān)注轄區流動(dòng)人群，實(shí)現適齡兒童卡介苗接種全覆蓋。

要做好疫情發(fā)現報告，強化規范處置基層醫療機構要大力推動(dòng)醫防結合，完善發(fā)現報告流程，細化獎懲措施，扎實(shí)開(kāi)展疫情發(fā)現、報告、轉診、追蹤等各項工作。同時(shí)，還要在專(zhuān)業(yè)機構指導下認真做好社區學(xué)校、養老機構等特殊場(chǎng)所結核疫情及時(shí)規范處置。

要做好社區健康促進(jìn)，強化知識普及基層醫療機構要緊緊圍繞“結核病防治核心知識的宣傳和倡導”這一主線(xiàn)，針對轄區在校學(xué)生、老年人、結核病患者等不同目標人群，采取多種形式的宣傳手段，促進(jìn)社區居民結核病防治意識的提高和行為習慣的改善。

要做好患者健康管理，強化隨訪(fǎng)服務(wù)基層醫療機構要按照《國家基本公共衛生服務(wù)規范（第三版）》中“肺結核患者健康管理服務(wù)規范”的要求扎實(shí)開(kāi)展患者隨訪(fǎng)管理服務(wù)，不斷提升面對面訪(fǎng)視率，努力提供有效衛生服務(wù)，在提高患者特別是耐藥患者的治療依從性的同時(shí)也要注重醫護人員自身感染防護。

要做好重點(diǎn)人群篩查，強化主動(dòng)發(fā)現作為轄區百姓“健康守門(mén)人”，基層醫療機構應準確評估轄區內結核高危群體，把結核病主動(dòng)篩查與日常衛生服務(wù)結合起來(lái)，推動(dòng)患者主動(dòng)發(fā)現，如在HIV感染者隨訪(fǎng)，社區老年人、糖尿病患者健康管理中均可將癥狀詢(xún)問(wèn)、胸片免費檢查等結核篩查服務(wù)納入其中。

要做好家醫簽約服務(wù)，強化全程關(guān)懷肺結核患者是家庭醫生簽約服務(wù)的重點(diǎn)對象。全周期服務(wù)是基層衛生服務(wù)的一個(gè)重要特征，針對肺結核患者，家庭醫生團隊在其抗結核治療結束后也應定期開(kāi)展健康隨訪(fǎng)、健康關(guān)懷，實(shí)現對非活動(dòng)性患者結核病復發(fā)的有效監測。

黨的十九大報告已經(jīng)吹響“實(shí)施健康中國戰略”的沖鋒號角。“2035年終結結核病”是國家向世界、向全體國民做出的一項莊重承諾。在這偉大的新時(shí)代，只要按照國家制定的方針政策“擼起袖子加油干”，基層醫療單位和廣大基層醫務(wù)工作者在預防控制結核病這一古老而又常見(jiàn)的重大傳染病的偉大征程中必將實(shí)現新作為，作出新貢獻。

分子生物學(xué)技術(shù)

在結核病診斷中的合理應用

結核病仍是全球面臨的重大公共衛生問(wèn)題。WHO終止結核病的戰略，要求對結核病進(jìn)行早期診斷和統一的藥物敏感性試驗，實(shí)驗室快速準確的診斷是扭轉目前全球嚴峻結核病疫情的關(guān)鍵所在。

結核菌獨特的生長(cháng)特性和結構導致其成為一種臨床常規微生物檢測方法較難檢出和鑒定的細菌，而依據核酸擴增技術(shù)為基礎的多種分子生物學(xué)診斷方法在結核菌檢出率方面顯示出了涂片抗酸染色、培養難以媲美的優(yōu)勢。例如，WHO推薦在結核高負擔國家使用的以熒光定量PCR為基礎的geneXpert，以及環(huán)介導等溫擴增、恒溫擴增等。

早在2008年，美國便在結核病診治指南中提出，核酸擴增可作為結核病的確診實(shí)驗，建議臨床疑似結核或需要排除結核的患者、需要確定治療方案的患者以及急需采用防控措施的患者至少留取一份標本進(jìn)行核酸擴增檢測。經(jīng)過(guò)多年的探索，我國2017年發(fā)布的新版“結核病分類(lèi)和診斷標準”中也肯定了分子生物學(xué)技術(shù)在結核病診斷中的地位。

在診斷肺結核方面，因分子生物學(xué)方法具有快速、敏感、特異的特點(diǎn)，在保證足夠標本的前提下，核酸擴增檢測應聯(lián)合抗酸染色作為疑似結核病的快速常規檢測工作。當涂片抗酸染色與核酸擴增檢測均為陽(yáng)性時(shí)，臨床醫生不需等待結核菌培養結果，應立即給予抗結核治療。當核酸擴增檢測陽(yáng)性而抗酸染色陰性時(shí)，需要醫生結合患者的其他臨床資料決定是否抗結核治療，或者進(jìn)行其他實(shí)驗，或再次復檢核酸擴增情況。當抗酸染色陽(yáng)性而核酸擴增檢測陰性時(shí)，首先需要了解是否存在抑制物，比如肝素抗凝劑、核酸酶等，若存在抑制物則會(huì )引起假陰性的結果；若無(wú)抑制物則需復檢抗酸染色，若抗酸染色仍為陽(yáng)性則應考慮非結核分枝桿菌感染。當核酸檢測和抗酸染色均為陰性時(shí)需要結合臨床進(jìn)一步排除結核可能。

值得注意的是，眾多研究結果顯示，核酸擴增技術(shù)檢測呼吸道標本（包括痰、支氣管肺泡灌洗液）具有很高的敏感性和特異性，但對非呼吸道標本的檢測卻存在明顯的局限性，如第一代geneXpert檢測胸腔積液診斷結核性胸膜炎的敏感性不足50%。因此，盡管結核菌培養仍是結核病實(shí)驗室診斷的金標準，但肺外結核需要結合臨床、病理、免疫等。

在結核病診治中的合理應用

在結核病的臨床診療過(guò)程中，為了明確診斷，對于疑難病例會(huì )采用一些具有一定創(chuàng )傷性的診斷操作，治療中也會(huì )采用一些有創(chuàng )性的操作，這些有創(chuàng )操作使患者獲得了及時(shí)的診治。

但是，有創(chuàng )性診療措施在結核病診治中也具有一定的風(fēng)險，而如何合理規范的應用這些有創(chuàng )措施，避免給患者帶來(lái)不必要的損害，則是臨床工作中應該十分注重的地方。

呼吸內鏡在結核病中的合理應用

呼吸內鏡目前廣泛應用于結核病的診斷和治療。常規支氣管鏡檢查可獲取活檢、刷檢及灌洗等標本，進(jìn)行抗酸桿菌微生物學(xué)等相關(guān)化驗檢測，與分子生物學(xué)檢測新方法結合可以大大提高診斷率，是肺結核尤其是菌陰肺結核診斷及與多種肺部疾病鑒別診斷必不可少的檢查措施。支氣管鏡檢查可直接觀(guān)察到氣管、支氣管內結核病灶，并判斷其類(lèi)型、部位、范圍、嚴重程度，為下一步治療做好準備。支氣管鏡檢查的禁忌證為一般情況極差、嚴重的通/換氣功能障礙、嚴重的心血管疾患及出凝血異常。并發(fā)癥主要有聲帶損傷、咳嗽、出血、低氧血癥、心律失常等，偶有氣胸、喉頭水腫等。

支氣管結核因其疾病特點(diǎn)，容易發(fā)生狹窄、扭曲變形，甚至閉鎖，應及時(shí)進(jìn)行球囊擴張術(shù)。球囊擴張時(shí)應選擇適當大小的球囊，操作時(shí)壓力應逐漸增加，密切觀(guān)察，一般需要反復進(jìn)行，并與其它介入方法聯(lián)合使用。并發(fā)癥為出血、胸痛、氣胸或縱隔氣腫、氣管-胸膜瘺等并發(fā)癥，嚴重者導致氣道大出血。反復行支氣管鏡下球囊擴張等治療，會(huì )造成患者身心、經(jīng)濟上的負擔，應認真權衡利弊，根據氣道恢復情況合理安排操作，更加符合衛生經(jīng)濟學(xué)、倫理學(xué)要求。

在全身抗結核化學(xué)治療基礎上，針對各類(lèi)型氣管支氣管結核，聯(lián)合應用球囊擴張術(shù)、熱消融術(shù)、冷凍消融術(shù)、支架置入術(shù)等介入治療術(shù)仍是目前臨床上介入治療氣管支氣管結核等良性中心氣道狹窄多采用方法。至于以上措施具體選擇實(shí)施，均應針對患者氣管支氣管病變不同情況及不同階段，具體問(wèn)題具體分析。介入治療措施的選擇均應符合社會(huì )經(jīng)濟學(xué)及醫學(xué)倫理學(xué)的要求，必須明確患者是否具有所選擇介入治療的適應證及禁忌證。

影像引導下的穿刺/活檢

CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)創(chuàng )傷相對小、確診率高、安全性較好，在肺部病變診斷中具有較大的應用價(jià)值，是對肺部周邊疑難病灶進(jìn)行診斷的主要手段之一。超聲引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢因其簡(jiǎn)單易行、實(shí)時(shí)直觀(guān)、并發(fā)癥少，且不受電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，超聲引導下肺周?chē)筒∽兊拇┐袒顧z技術(shù)近年來(lái)臨床廣泛開(kāi)展，已得到廣泛認可。超聲造影可進(jìn)一步提高超聲引導下穿刺的安全性和成功率。超聲可視的胸部病變，行超聲引導下的穿刺活檢較CT更加可靠。超聲造影也有助于淋巴結的穿刺操作，有助于進(jìn)一步提高淋巴結結核穿刺活檢的診斷價(jià)值。

胸腔穿刺/置管術(shù)及內科胸腔鏡的合理應用

胸腔穿刺/置管術(shù)常規應用于胸腔積液患者，大部分結核性胸膜炎患者可明確診斷。對于不明原因胸腔積液常規檢查不能明確者，需考慮行胸腔鏡檢查進(jìn)一步明確。近幾年來(lái)，半硬質(zhì)胸腔鏡（又稱(chēng)“內科胸腔鏡”）的應用對胸腔疑難病例診斷具有重要的價(jià)值，胸腔鏡檢查可直視胸膜病變部位改變，對病變有初步印象，同時(shí)可準確獲取病變標本，創(chuàng )傷小，并發(fā)癥少，在胸腔積液及疑難胸膜疾病臨床診斷中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。對于包裹性胸腔積液患者，也可通過(guò)胸腔鏡利用活檢鉗夾取胸腔內纖維素樣組織，使分隔包裹的腔隙連通，再置入胸腔閉式引流管，便于沖洗和吸引，有利于炎癥的控制，可以縮短病程，減少胸膜粘連和肥厚，治療結核性包裹性胸膜炎療效確切、安全、損傷小，并發(fā)癥少，可作為治療結核性包裹性胸膜炎的首選方法。

綜上所述，對于肺結核、支氣管結核、結核性胸膜炎及包裹性胸腔積液患者，應根據患者結核病的不同階段，根據具體情況選擇適當的有創(chuàng )診斷及治療性操作措施。應嚴格按照有創(chuàng )操作規范進(jìn)行，術(shù)前做好患者宣教及全面評估，操作過(guò)程中及結束后均應注意密切觀(guān)察患者病情變化，異常情況及時(shí)處理，術(shù)后向患者及家屬詳細交代注意事項，預防并發(fā)癥的發(fā)生，認真記錄操作過(guò)程及病情變化，確保患者安全。