在過(guò)去十年里，宣告臨床試驗失敗的阿爾茨海默病治療藥物超過(guò)十種，科學(xué)界開(kāi)始懷疑引發(fā)這一疾病的兇手是不是找錯了。現在德國和美國的科學(xué)家又揪出了一個(gè)新的隱形殺手，這為未來(lái)的藥物研發(fā)帶來(lái)了新希望。

結果將會(huì )是徒勞的——也許你很難想象科研工作者會(huì )用這樣的字眼來(lái)描述自己的研究結果。但2019年3月21日，美國生物科技公司渤健（Biogen）和日本制藥公司衛采（Eisai）在聯(lián)合發(fā)布的一篇通告中使用了這樣的字眼。渤健和衛采宣布，停止繼續進(jìn)行兩家公司聯(lián)合研發(fā)的藥物aducanumab的Ⅲ期臨床試驗。

這種藥物針對的疾病是阿爾茨海默病。全世界患有這種神經(jīng)退行性疾病的人數已經(jīng)超過(guò)了4400萬(wàn)，每年給世界帶來(lái)的經(jīng)濟損失則超過(guò)了6000億美元。然而直到如今，這種疾病仍然沒(méi)有有效的治療方法。

Aducanumab并不是唯一一種曾給業(yè)界帶來(lái)重大預期，但最終卻失敗的阿爾茨海默病治療藥物。在這些藥物中，很大一部分在設計上都選取了類(lèi)似的治療機制，這或許正是這些藥物失敗的原因。

德國和美國的科學(xué)家最近在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一項新的研究成果，很大程度上闡明了阿爾茨海默病的致病原因，揪出了一個(gè)看不見(jiàn)的兇手。這項新的發(fā)現有望為未來(lái)阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)帶來(lái)新的思路。

藥企的“噩夢(mèng)”

一種藥物能夠進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的階段，意味著(zhù)這種藥物一方面已經(jīng)通過(guò)了安全性測試，另一方面也已經(jīng)在較小的試驗人群中（上百人）對藥物的有效性進(jìn)行了初步評估，如果完全看不出藥物有療效，是不可能進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗的（Ⅲ期臨床試驗的目的是對藥物的安全性和療效進(jìn)行更全面的評估）。

美國跨國投資銀行與金融服務(wù)公司高盛2017年的分析曾經(jīng)預測，如果aducanumab確實(shí)有療效并能夠被用于臨床治療，這種藥物每年的銷(xiāo)售收入最高將可能達到120億美元。終止Ⅲ期臨床試驗的通告發(fā)出后，渤健的股價(jià)暴跌了27%，損失高達170億美元。

大量燒錢(qián)最終卻毫無(wú)收獲的遠不止渤健一家。2017年2月，默沙東宣布，由于“實(shí)際上毫無(wú)成功的可能”，因此選擇終止其研發(fā)的藥物verubecestat的Ⅲ期臨床試驗；2018年1月，禮來(lái)一款一度被寄予厚望的藥物solanezumab結束了Ⅲ期臨床試驗，結果顯示這種藥物對治療阿爾茨海默病沒(méi)有效果。據不完全統計，在過(guò)去近十年的時(shí)間里，宣告臨床試驗失敗的阿爾茨海默病治療藥物超過(guò)了十種。除了渤健、衛采、默沙東和禮來(lái)之外，在這個(gè)領(lǐng)域中燒掉大量研發(fā)費用，卻以失敗告終的著(zhù)名藥企還包括阿斯利康、羅氏、輝瑞等國際制藥巨頭。由于藥物研發(fā)成本極高（阿爾茨海默病藥物的研發(fā)費用往往以?xún)|乃至十億美元計），因此毫不夸張地說(shuō)，阿爾茨海默病藥物的研發(fā)可以稱(chēng)得上是各大藥企的“噩夢(mèng)”。

病因何在

阿爾茨海默病的致病原因究竟是什么？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，在很長(cháng)的一段時(shí)間里，科學(xué)界比較主流的觀(guān)點(diǎn)都認為這種疾病是一類(lèi)叫做Aβ的肽（“迷你型”的蛋白質(zhì)）在人腦中異常沉積導致的。科學(xué)研究發(fā)現，在很多阿爾茨海默病病人的腦中，Aβ會(huì )聚集形成不溶性的斑塊。因此有科學(xué)家認為，這種沉積的不溶性斑塊會(huì )對腦中的神經(jīng)元（神經(jīng)細胞）產(chǎn)生毒性，導致神經(jīng)元死亡，從而引發(fā)阿爾茨海默病的種種癥狀。基于這種理論，各大藥企在研發(fā)阿爾茨海默病治療藥物時(shí)，都把藥物的作用機制集中在了清除這種不溶性的Aβ沉積上，上文中介紹的藥物無(wú)不如此。

然而這些藥物臨床試驗一次又一次的失敗，以及實(shí)驗室中的其他一些研究結果，使科學(xué)家逐漸開(kāi)始懷疑他們的方向會(huì )不會(huì )完全錯了。研究發(fā)現，阿爾茨海默病病人腦中不溶性的蛋白質(zhì)沉積是由Aβ聚合到一起形成的，而單個(gè)的Aβ分子、兩個(gè)Aβ聚合到一起形成的二聚體，或者少量Aβ聚合到一起形成的寡聚體則是可溶性的。另一方面，在一部分阿爾茨海默病病人的腦中，科學(xué)家并未觀(guān)察到蛋白質(zhì)沉積，但這些病人在行為上卻表現出了很明顯的阿爾茨海默病的癥狀。這些線(xiàn)索使越來(lái)越多的科學(xué)家猜測，也許不溶性的Aβ沉積并不是導致阿爾茨海默病的直接原因，真正的兇手實(shí)際上是那些可溶性的Aβ二聚體（或者寡聚體），它們會(huì )對病人的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性并導致其死亡，而Aβ沉積不過(guò)是Aβ進(jìn)一步聚集的結果罷了，與阿爾茨海默病的發(fā)生和病情的惡化關(guān)系不大。

阿爾茨海默病病人還有另一個(gè)異于常人的表現，而且這種表現在早期的病人中常常就會(huì )出現：這些病人腦中的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì )變強，或者說(shuō)病人腦中的神經(jīng)元會(huì )變得過(guò)度活躍，活躍到會(huì )導致有的病人癲癇發(fā)作的程度。

基于這兩方面的線(xiàn)索，有科學(xué)家提出了一種理論。這種理論認為可溶性的Aβ二聚體會(huì )導致病人的神經(jīng)元過(guò)度活躍，這種過(guò)度活躍會(huì )對神經(jīng)元產(chǎn)生傷害，從而引發(fā)阿爾茨海默病。

由于大量神經(jīng)元死亡，與正常人的大腦(右)相比，阿爾茨海默病病人的大腦(左)會(huì )出現嚴重的萎縮。

神經(jīng)元變得更“健談”了

我們的腦要正常工作，腦中的神經(jīng)元之間需要建立起良好的通訊，如果這種通訊出現了異常，無(wú)論是神經(jīng)元過(guò)度活躍，還是過(guò)于“沉默”，我們的神經(jīng)系統都有可能出問(wèn)題。神經(jīng)元之間的通訊主要是通過(guò)一種叫做突觸的結構實(shí)現的：一前一后兩個(gè)神經(jīng)元會(huì )向對方伸出自己的“手”，兩只“手”之間的距離非常近（但沒(méi)有彼此接觸）。在傳遞神經(jīng)信號時(shí)，上一級神經(jīng)元的“手”會(huì )釋放出一些化學(xué)信號分子，這些化學(xué)物質(zhì)會(huì )“漂”過(guò)兩只“手”之間的間隙，與下一級神經(jīng)元的“手”上一類(lèi)叫做受體的分子相結合，從而把神經(jīng)信息傳遞給這個(gè)神經(jīng)元。這類(lèi)被稱(chēng)為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)信號分子可以分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是興奮性的，一類(lèi)是抑制性的，前者在與受體結合時(shí)會(huì )使神經(jīng)元變得活躍，而后者則會(huì )使神經(jīng)元變得沉默。在我們的腦中，興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)是一種叫做谷氨酸的分子。

在這項新的研究中，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家和合作者使用Aβ的二聚體在小鼠上進(jìn)行了活體實(shí)驗。他們在沒(méi)有患阿爾茨海默病的小鼠的顱骨上開(kāi)了一個(gè)小口，使用一種叫做鈣成像的技術(shù)來(lái)觀(guān)察小鼠腦中的神經(jīng)元對Aβ二聚體的反應。當神經(jīng)元被谷氨酸激活的時(shí)候，神經(jīng)元中鈣離子的濃度會(huì )升高，而且升高的程度與神經(jīng)元的活躍程度成正相關(guān)。鈣成像就是利用這一原理來(lái)監控神經(jīng)元活性的：科學(xué)家把一種能夠與鈣離子結合的分子引入到神經(jīng)元中，這種分子與鈣離子結合后就會(huì )發(fā)出熒光，利用顯微鏡記錄熒光的強度，科學(xué)家就能評估神經(jīng)元的活躍程度。

研究人員把Aβ二聚體加入到小鼠的腦中，然后對一個(gè)叫做海馬的腦區的神經(jīng)元活性進(jìn)行檢測。海馬是大腦中對我們的學(xué)習與記憶非常重要的腦區，也是阿爾茨海默病會(huì )嚴重影響到的腦區。科學(xué)家發(fā)現在把Aβ二聚體加入到小鼠的腦中后，海馬的神經(jīng)元立刻就會(huì )變得非常亮，這說(shuō)明在A(yíng)β二聚體的作用下，這些神經(jīng)元變得異常活躍了，也就是說(shuō)，在神經(jīng)元之間的對話(huà)中，Aβ二聚體使這些神經(jīng)元變得更“健談”了。

惡性循環(huán)

為什么加入Aβ二聚體會(huì )導致神經(jīng)元過(guò)度活躍呢？研究人員進(jìn)一步的研究發(fā)現，是谷氨酸的回收系統出現了問(wèn)題導致的。

要保持神經(jīng)元間實(shí)現流暢的通訊，一個(gè)神經(jīng)元需要頻繁地向下一級神經(jīng)元傳遞神經(jīng)信號。要實(shí)現這一點(diǎn)，每一次神經(jīng)信號被傳遞給下一級神經(jīng)元之后，被釋放出的谷氨酸就需要盡快被清理掉，否則下一級神經(jīng)元就會(huì )一直處于活化的狀態(tài)，后續的神經(jīng)信號也就難以被正常地傳導。另一方面，在上下兩級神經(jīng)元的“手”之間的間隙中，如果谷氨酸長(cháng)期保持在較高的濃度，還會(huì )對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。

神經(jīng)系統使用了一種巧妙的方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。這種方法不僅能夠很快清理掉釋放出的谷氨酸，而且還能使神經(jīng)系統以一種更加“經(jīng)濟”的方式運轉。在神經(jīng)元以及突觸周?chē)牧硗庖活?lèi)細胞（神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的細胞膜上，有一類(lèi)被稱(chēng)為谷氨酸轉運體的分子。這些轉運體就像回收站的工人一樣，能夠把釋放到細胞外的谷氨酸回收到細胞內，加以循環(huán)利用。這樣，谷氨酸轉運體的存在就起到了一石三鳥(niǎo)的作用：為后續的神經(jīng)信號傳遞做好準備、避免對神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性，以及通過(guò)循環(huán)利用來(lái)降低神經(jīng)系統的消耗。

既然谷氨酸的回收出了問(wèn)題，就可能導致兩個(gè)神經(jīng)元間突觸處的谷氨酸異常累積，而谷氨酸又能使神經(jīng)元的活性升高，那么有沒(méi)有可能Aβ二聚體導致的神經(jīng)元過(guò)度活躍正是谷氨酸的回收出了問(wèn)題導致的呢？研究人員對這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了驗證。一方面，他們發(fā)現，如果使用能夠阻斷谷氨酸轉運體的藥物阻斷其功能，正常小鼠腦中的海馬神經(jīng)元也會(huì )變得過(guò)度活躍。可是另一方面，如果使用腦中有大量Aβ二聚體但暫時(shí)沒(méi)有不溶性的Aβ沉積（因為處于患病的早期階段）的阿爾茨海默病小鼠來(lái)進(jìn)行實(shí)驗，當向其腦中加入谷氨酸轉運體的阻斷劑時(shí)，海馬神經(jīng)元的活躍程度并不會(huì )進(jìn)一步地增強。這說(shuō)明在提高海馬神經(jīng)元活躍程度這一點(diǎn)上，谷氨酸轉運體阻斷劑產(chǎn)生的影響和Aβ二聚體產(chǎn)生的影響很可能是位于同一條通路（或者說(shuō)同一個(gè)事件鏈條）上的，因為如果兩者是以相對獨立的方式產(chǎn)生影響的話(huà)，應該會(huì )產(chǎn)生疊加的效果。

但對于嚴謹的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這個(gè)實(shí)驗只能說(shuō)明Aβ二聚體能夠導致神經(jīng)元變得異常活躍，以及谷氨酸轉運體如果被阻斷，神經(jīng)元也會(huì )變得異常活躍，并不能直接說(shuō)明Aβ二聚體能夠通過(guò)影響谷氨酸轉運體導致谷氨酸的水平出現異常累積，進(jìn)而使神經(jīng)元變得過(guò)度活躍。因此他們又直接研究了Aβ二聚體和谷氨酸水平之間的關(guān)系。利用一種能夠監測谷氨酸水平的蛋白質(zhì)（原理類(lèi)似鈣成像），科學(xué)家發(fā)現，無(wú)論是向正常小鼠的腦中加入Aβ二聚體還是谷氨酸轉運體的阻斷劑，都會(huì )使海馬的神經(jīng)元釋放出更多的谷氨酸，但同時(shí)加入Aβ二聚體和阻斷劑并不會(huì )使神經(jīng)元的活性更進(jìn)一步地增強。同樣地，這說(shuō)明兩者對谷氨酸水平的影響也在一條通路上。

所有這些結果把可溶性的Aβ二聚體、谷氨酸的回收和水平，以及神經(jīng)元的過(guò)度活躍串聯(lián)到了一起：Aβ二聚體會(huì )導致谷氨酸的回收出現異常，累積的谷氨酸會(huì )使神經(jīng)元變得過(guò)度活躍，從而對神經(jīng)元造成傷害。

為了進(jìn)一步驗證在阿爾茨海默病病人中的情況，研究人員還使用人腦的提取物進(jìn)行了實(shí)驗。他們把去世了的阿爾茨海默病病人的腦組織充分勻漿（也就是攪得非常碎），然后用一系列藥物進(jìn)行處理，獲得了腦提取物并確認了這種提取物中含有Aβ二聚體。研究發(fā)現，當把這種人腦提取物加入到健康小鼠的腦中時(shí)，小鼠海馬的神經(jīng)元也會(huì )變得異常活躍。

綜合這多方面的線(xiàn)索，研究人員用充分的證據得出了結論，他們認為可溶性的Aβ二聚體才是阿爾茨海默病看不見(jiàn)的兇手，通過(guò)一種惡性循環(huán)對神經(jīng)元造成傷害：可溶性的Aβ二聚體會(huì )使谷氨酸轉運體無(wú)法充分回收谷氨酸，而累積的谷氨酸會(huì )使神經(jīng)元變得過(guò)度活躍，過(guò)度活躍的神經(jīng)元又會(huì )釋放出更多谷氨酸，從而形成一種惡性循環(huán)，對神經(jīng)元造成傷害。

藥物研發(fā)的新思路

這項研究獲得了科學(xué)界的高度評價(jià)，《科學(xué)》雜志上的一篇評論文章稱(chēng)贊該研究的證據“非常具有說(shuō)服力”。這項新的發(fā)現也為阿爾茨海默病藥物的研發(fā)提供了新的思路。過(guò)去研發(fā)的藥物很多都把注意力集中在了沉積的Aβ蛋白上，而這項新的研究結果也許有助于推動(dòng)藥物研發(fā)企業(yè)將藥物的機理定位在清除可溶性的Aβ二聚體，或者使谷氨酸的水平重新恢復平衡上。

盡管很多制藥巨頭都曾在阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)上折戟沉沙，但由于可能帶來(lái)的巨大經(jīng)濟回報，羅氏、禮來(lái)、渤健、諾華等巨頭目前仍有藥物在進(jìn)行臨床試驗。《科學(xué)》雜志上的評論文章認為，在阿爾茨海默病治療藥物的研發(fā)上，應該從多個(gè)角度切入，而這項新的研究顯然又給科研人員和藥物研發(fā)企業(yè)提供了一個(gè)新的思路。