絕大多數人都聽(tīng)說(shuō)過(guò)阿爾茨海默病，這是一種最常見(jiàn)的老年癡呆癥。這種疾病至今無(wú)法治愈，而且治療手段很少，效果甚微。盡管醫生和研究人員們已經(jīng)盡力，但是他們仍然不清楚導致這種疾病的大腦變化的順序。

　　我們的新研究對常規阿爾茨海默病形成的觀(guān)點(diǎn)形成了挑戰，從一個(gè)新的臨床角度提出了減輕這種疾病的方法。

　　如此常見(jiàn)，卻仍無(wú)法治愈

　　阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的癡呆癥，其特征是逐漸喪失認知能力，即學(xué)習、遠近記憶和計劃的能力。全世界有超過(guò)3500萬(wàn)人被診斷患有阿爾茨海默病，由于人口老齡化，這個(gè)數字還在持續增加。

　　不幸的是，我們沒(méi)有辦法治愈這種疾病，目前的治療方法效果有效，只能很低程度地減輕癥狀。因此，理解阿爾茨海默病如何形成及其隱藏的過(guò)程，對于有效治療這種疾病非常重要。

　　蛋白質(zhì)改變引起腦細胞死亡

　　在阿爾茨海默病患者死亡之后，研究人員在他們的大腦中發(fā)現兩種異常結構：即老年斑和神經(jīng)元纖維纏結。老年斑主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)元纖維纏結主要成分是過(guò)度磷酸化的Tau蛋白。

　　Tau是一種正常情況下存在于腦細胞（神經(jīng)元）中的蛋白質(zhì)。然而，阿爾茨海默病患者大腦纏結中的tau蛋白與正常大腦中的并不相同。

　　大腦纏結中的tau蛋白有一種獨特的結構，被稱(chēng)為磷酸化，因為它攜帶額外的磷酸鹽分子附著(zhù)在蛋白質(zhì)骨架上。這改變了蛋白質(zhì)在神經(jīng)元中的行為方式。

　　現行的觀(guān)點(diǎn)是，磷酸基形成了磷酸化的tau蛋白質(zhì)，從而促進(jìn)了這種疾病的形成。

　　我們最新的研究挑戰了這一觀(guān)點(diǎn)。（該研究已于近日發(fā)表在《Science》上，點(diǎn)擊左下角獲取論文信息）

　　光學(xué)顯微鏡下銀染色的大腦組織。一個(gè)斑塊（中上方）和一個(gè)金字塔形的帶有纏結的神經(jīng)元（左下）。這兩種病變在阿爾茨海默病中非常典型。

　　阿爾茨海默病的意外保護

　　我們最近發(fā)現了一個(gè)新的令人驚訝的線(xiàn)索，關(guān)于tau和磷酸鹽在阿爾茨海默病中的角色。

　　第一條證據來(lái)自于基因。我們意外地發(fā)現一種基因能夠保護小鼠不患阿爾茨海默病。我們還發(fā)現，由這種基因形成的蛋白含量隨著(zhù)阿爾茨海默病的發(fā)生會(huì )逐漸減少。

　　結合使用培養的小鼠神經(jīng)元的實(shí)驗，我們仔細研究了這種基因如何工作。我們發(fā)現，這個(gè)基因影響磷酸基附著(zhù)于tau蛋白質(zhì)的方式。通過(guò)建立一種特殊的tau磷酸化模型，這個(gè)基因發(fā)揮它的保護作用。

　　我們還發(fā)現，當給小鼠這種附著(zhù)磷酸基的特殊模式時(shí)，它們會(huì )受到保護而不會(huì )患上阿爾茨海默病。

　　這項研究改變了我們對阿爾茨海默病中分子事件的想法。

　　我們發(fā)現了一種特殊的tau磷酸化模式可以阻止這種疾病模型小鼠的神經(jīng)元死亡。換言之，大腦中能夠形成一種具有保護大腦不患阿爾茨海默病的作用的磷酸化tau。這挑戰了研究人員的常規認知，即tau磷酸化只會(huì )引起毒性效應，在阿爾茨海默病的發(fā)生中是“罪惡的”。

　　治療和預防的新靶點(diǎn)

　　這項發(fā)現對于阿爾茨海默病的預防和治療都有所啟示。

　　當我們增加保護性作用tau的含量，類(lèi)似癡呆的記憶變化在易患阿爾茨海默病的小鼠身上會(huì )大大被阻止。接下來(lái)的問(wèn)題是，這種特殊的tau蛋白質(zhì)變化是否在這種疾病的晚期也會(huì )起到保護作用。

　　未來(lái)的探索也許能開(kāi)發(fā)出新的治療方法，在阿爾茨海默病的晚期提高這種與形成保護性tau蛋白相關(guān)的基因的活性。這很重要，因為很多患者在被診斷患有癡呆癥的時(shí)候，已經(jīng)出現了嚴重的記憶和神經(jīng)衰退。

　　我們認為有兩種方法增加保護性的tau蛋白。其中一種使用媒介投遞基因，另一種是開(kāi)發(fā)可以增加這種基因形成的藥物。我們的團隊計劃對兩種策略同時(shí)進(jìn)行研究。

　　由于存在很多種可能的tau蛋白變化，對這些不同變種功能的分析是一個(gè)非常冗繁的任務(wù)。然而，這也可能揭示出其他與癡呆有關(guān)的見(jiàn)解，并帶領(lǐng)我們找到急需的新治療策略。