人類(lèi)對長(cháng)生不老夢(mèng)寐以求，卻遇到一個(gè)巨大的障礙：老年癡呆，特別是稱(chēng)為阿爾茨海默癥的老年癡呆。很多家庭夢(mèng)寐以求找到治療包括阿爾茨海默癥在內的老年癡呆，于是科研人員和藥廠(chǎng)想盡辦法尋找治療方法和藥物，以拯救病人。但至今幾近一籌莫展，有關(guān)老年癡呆的治病機理至今還爭論不休。近年來(lái)，國內有學(xué)者和藥廠(chǎng)稱(chēng)研發(fā)出治療老年癡呆的創(chuàng )新藥，西方大藥廠(chǎng)也不甘寂寞。最近，一個(gè)不久前說(shuō)沒(méi)有用的抗老年癡呆的藥物（2016年《自然》封面論文介紹該藥作用機制），起死回生，藥廠(chǎng)說(shuō)它有效，得到了業(yè)內廣泛的關(guān)注，但專(zhuān)家意見(jiàn)眾說(shuō)紛紜。

2019年10月22日清晨，美國生物制藥公司百健（Biogen）和日本生物制藥公司衛材（Eisai）聯(lián)合發(fā)出了一條藥物開(kāi)發(fā)的新動(dòng)態(tài)。

這條新聞在整個(gè)生物醫學(xué)界引發(fā)了大地震，幾乎所有的主流媒體都在第一時(shí)間跟進(jìn)報道。百健公司的股票在納斯達克開(kāi)盤(pán)前大幅上漲40%左右。這是個(gè)非常可怕的數字。百健不是一家名不見(jiàn)經(jīng)傳的初創(chuàng )小公司，它可是一家市值四五百億美金、年銷(xiāo)售額超過(guò)百億美金的全世界前20大制藥公司。到底是什么樣的重磅新聞，能引發(fā)如此劇烈的市場(chǎng)反應？

這條新聞和阿爾茨海默癥有關(guān)。

百健和衛材2017年宣布共同開(kāi)發(fā)阿爾茨海默癥藥物阿杜卡馬單抗

兩家公司宣布，在仔細分析人體臨床研究的數據之后，它們兩家聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默癥藥物阿杜卡馬單抗（Aducanumab），看起來(lái)確實(shí)能夠明顯降低老年癡呆癥患者的病情惡化速度。在和美國藥監局的官員會(huì )談之后，兩家公司決定在2020年初正式提交阿杜卡馬單抗的上市申請。

這條消息的出現，在情理之中，但又絕對在意料之外。

魔性的阿爾茨海默癥，至今仍無(wú)解藥

阿爾茨海默癥，這種俗稱(chēng)為老年癡呆的疾病，困擾著(zhù)全世界超過(guò)5000萬(wàn)患者。到本世紀中葉，伴隨著(zhù)全球范圍內的人口老齡化，阿爾茨海默癥患者的總數很可能會(huì )突破1.5億。而每一位患者背后，還有一個(gè)個(gè)心碎的家庭，和各個(gè)國家不堪重負的社會(huì )保障系統。

與其嚴重程度成鮮明對比的是，阿爾茨海默癥可能是整個(gè)人類(lèi)疾病領(lǐng)域里唯一一種仍然不存在任何有效治療手段的重大流行疾病。目前市場(chǎng)上廣泛使用的阿爾茨海默癥藥物，比如安理申和美金剛，它們的效果僅限于改善癥狀，并不能延緩疾病的發(fā)展，也不能治愈疾病。即便是這些“治標不治本”的藥物，也已經(jīng)和我們久違了。上一個(gè)阿爾茨海默癥藥物獲批上市，已經(jīng)是2002年的事情。

所以這個(gè)領(lǐng)域任何一個(gè)哪怕是非常微小的突破都是極其珍貴的。它意味著(zhù)資本市場(chǎng)上百億美金的流動(dòng)，意味著(zhù)全新的產(chǎn)業(yè)機會(huì )甚至是一整個(gè)產(chǎn)業(yè)的啟動(dòng)。當然，更意味著(zhù)無(wú)數人的生命、尊嚴和希望。

從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，如果百健和衛材的消息真實(shí)可靠，這一整天新聞界、醫藥界、資本市場(chǎng)的狂歡，都絕對是情理之中的事情。

阿杜卡馬單抗是如何起死回生的

那為什么又說(shuō)意料之外呢？

這就要說(shuō)到阿杜卡馬單抗這個(gè)藥物本身了。筆者今年6月，在一場(chǎng)講座中討論阿爾茨海默癥的前沿進(jìn)展，就提到過(guò)百健這家公司。2019年3月，這家公司的一種阿爾茨海默癥藥物宣布開(kāi)發(fā)失敗，當天公司股票就暴跌接近30%，市值縮水180億美金。

同一家公司，相隔半年，兩款阿爾茨海默癥藥物。你肯定會(huì )好奇，上一款失敗的藥物，這一次成功的藥物，它們有沒(méi)有什么關(guān)系？

答案會(huì )讓你驚掉下巴：它們何止是有關(guān)系，它們壓根就是同一款藥物——阿杜卡馬單抗。

到底發(fā)生了什么驚天動(dòng)地的大事，讓一款半年前就涼透的藥物居然咸魚(yú)反身了？答案是并沒(méi)有發(fā)生什么。

接下來(lái)，筆者來(lái)捋捋時(shí)間線(xiàn)。

2007年，百健公司花了3.8億美金從一家瑞士公司手里將阿杜卡馬單抗買(mǎi)過(guò)來(lái)。這種藥物的樣子像一把叉子，很像人體免疫系統生產(chǎn)出來(lái)的、能夠精確識別和對抗入侵者的抗體蛋白質(zhì)分子。阿杜卡馬單抗這把叉子能夠精確地識別和結合人體當中產(chǎn)生的一個(gè)名叫A-beta的蛋白質(zhì)聚合體。而A-beta這種蛋白質(zhì)，在過(guò)去30年內是整個(gè)阿爾茨海默癥研究的中心。人們普遍相信，人腦中這種異常蛋白的出現、聚合和沉淀，是阿爾茨海默癥發(fā)病的罪魁禍首，因此清除了A-beta物質(zhì)，應該就能治病救人。

阿杜卡馬單抗的前半生，活得相當耀眼。2015年，一項覆蓋了100多位受試者的早期臨床試驗結束，證明阿杜卡馬單抗不光能夠有效清除患者大腦里的A-beta沉淀，還能顯著(zhù)的降低阿爾茨海默癥的惡化速度，保護患者的認知功能。因此在2017年，百健公司和衛材公司一起在全世界范圍內開(kāi)展了兩項大規模的臨床研究，計劃在18個(gè)月的時(shí)間里，召集數千位患者，給他們用藥，長(cháng)期追蹤疾病情況，來(lái)證明阿杜卡馬單抗的安全性和藥效，為此后的大規模上市做準備。

但是到了2019年3月，試驗已經(jīng)進(jìn)展過(guò)半，兩家公司坐在一起合計，發(fā)現有問(wèn)題了。

根據手里已有的數據，兩家公司推測，用了阿杜卡馬單抗的人和沒(méi)用的人，沒(méi)出現任何肉眼可見(jiàn)的差別。就算再繼續燒錢(qián)把試驗完成，這個(gè)藥基本上還是不可能有用的。為了及時(shí)止損，兩家公司就宣布終止研究，承認失敗——他們對這個(gè)失敗有多篤定？甚至愿意承擔股價(jià)跳水的巨大代價(jià)。

但是在試驗終止后，該做的數據分析還是得繼續做啊，至少已經(jīng)做完的這部分患者當中，也許還有點(diǎn)剩余價(jià)值可以挖掘。結果沒(méi)想到，挖掘著(zhù)挖掘著(zhù)奇跡居然出現了。

兩家公司發(fā)現，在試驗中接受了較高藥物劑量（10mg/kg，這個(gè)數字對你并不重要）的那群人，看起來(lái)居然是有作用的。

請注意，這個(gè)所謂的作用可不是說(shuō)老年癡呆被治好了或者被完全控制住了。嚴格地說(shuō)，僅僅是疾病進(jìn)展的速度被延緩了而已。打個(gè)比方，我們考慮有一位典型的阿爾茨海默癥的患者，在1年半的時(shí)間里，記憶力從記住200個(gè)好友的姓名，惡化到只能記住100個(gè)。如果他用高劑量的阿杜卡馬單抗，同樣這段時(shí)間，他的記憶力將會(huì )從200個(gè)惡化成了130個(gè)——比什么都不做多了30%。

當然了，話(huà)雖如此，在極端缺乏有效治療手段的阿爾茨海默癥市場(chǎng)，這樣的藥物也會(huì )比黃金更珍貴。

為什么3月份還急匆匆地宣布失敗，怎么到了10月份，還是那么些患者數據，居然就變成了偉大勝利了？這里頭到底發(fā)生了什么戲劇性的變化？

這個(gè)問(wèn)題目前我們無(wú)法回答，只有等2020年兩家公司把更詳細的數據提交到FDA審查，我們才有機會(huì )了解更多的細節和內幕。我們目前唯一能確認的，是半年之后，百健和衛材手里多出了一千多位受試者的數據。這些多出來(lái)的數據，也給了兩家公司更多的空間和機會(huì )發(fā)掘其中隱藏的信息。

2017年，兩家公司開(kāi)啟了兩項大規模臨床研究。這兩項研究（EMERGE和ENGAGE）的設計是完全一模一樣的，僅僅是在不同的醫院開(kāi)展、招募了不同的患者而已。

百健公司稱(chēng)，這兩項研究，一項試驗中，高劑量用藥的結果是很好的。而另一項試驗當中，用了藥，患者不僅沒(méi)好，認知功能反而還有輕微的惡化。對此百健的解釋是，因為在臨床試驗的過(guò)程中他們修改過(guò)一次試驗方案，導致其中一項研究里匯集了更多的高劑量用藥的患者，所以才導致了差別。

就算我們接受這個(gè)本身就很牽強的解釋?zhuān)且惨馕吨?zhù)阿杜卡馬單抗是一個(gè)非常難以駕馭的藥物——必須用足夠的量才有效，用的稍微少一點(diǎn)可能就完全沒(méi)用甚至還有害，這樣的藥物怎么才能放心地進(jìn)入市場(chǎng)呢？

為了避免心理暗示對于藥效的干擾，大規模臨床試驗往往需要設計成雙盲隨機對照試驗。患者被隨機分成兩組，分別使用阿杜卡馬單抗和安慰劑，但是不管是給藥的醫生還是用藥的患者，都不知道誰(shuí)到底用的是什么。直到試驗結束才會(huì )揭曉答案并進(jìn)行數據對比。用了阿杜卡馬單抗的患者，比用安慰劑的患者有明顯的改善，我們才能說(shuō)，這個(gè)藥真的有效。

根據這個(gè)簡(jiǎn)單的指導思想，我們去看百健公司公布的數據，就會(huì )發(fā)現一個(gè)特別有趣的現象。

兩項臨床試驗當中，用了阿杜卡馬單抗的患者，在18個(gè)月的觀(guān)察期中，他們的疾病惡化情況是很相似的（打個(gè)比方，記憶力都從200個(gè)名字退化成了130個(gè)）。相反，沒(méi)用真藥、只用了安慰劑的那部分患者，在兩項研究當中卻體現出了巨大的差別。在第一項研究中疾病惡化的速度要快得多。換句話(huà)說(shuō)，我們之所以看到在第一項研究中藥物起了作用，不是因為藥物讓患者變好了，而是不用藥物的患者變得更加糟糕了。

這就有點(diǎn)讓人匪夷所思了。按照常理來(lái)說(shuō)，兩項研究同步開(kāi)展，隨機選取病人，用了安慰劑的患者，疾病的惡化情況應該類(lèi)似才對，這樣用了真藥的那部分患者才可能是因為試驗方案改動(dòng)出現了療效差異。現在這樣的結果，我反正是難以理解到底發(fā)生了什么。

所以，在哀鴻遍野的阿爾茨海默癥市場(chǎng)，一種可能的新藥震撼登場(chǎng)，吸引所有人的關(guān)注，這當然在情理之中。但是同一個(gè)藥物相隔半年從地獄到天堂，唯一的原因又是這么一份讓人充滿(mǎn)困惑的數據，著(zhù)實(shí)讓人出乎意料之外。

阿杜卡馬單抗的未來(lái)仍生死未卜

那接下來(lái)會(huì )發(fā)生什么呢？

筆者想做點(diǎn)簡(jiǎn)單的預測。既然兩家公司是在和監管機構商談之后才做出的申請上市的決定，可想而知至少美國藥監局并沒(méi)有直接槍斃掉這個(gè)藥物。但與此同時(shí)，我們也決不能把這個(gè)當成是美國藥監局綠燈放行的信號。阿杜卡馬單抗將要面對的，是更加嚴苛的專(zhuān)業(yè)審查。我們都能看到的邏輯問(wèn)題，專(zhuān)家們當然更能看得到。

那它到底能不能上市呢？

如果單從邏輯上推演，至少我們可以說(shuō)阿杜卡馬單抗的人體研究數據是充滿(mǎn)漏洞的。但是醫學(xué)可不是個(gè)純粹邏輯的學(xué)問(wèn)，它無(wú)可避免的需要和人類(lèi)的情緒和利益糾纏在一起。要知道，阿爾茨海默癥畢竟是一種無(wú)藥可醫的世界級絕癥。只要還有那么點(diǎn)希望，只要還有那么點(diǎn)作用，我們都會(huì )從情感上、從患者利益上、從產(chǎn)業(yè)發(fā)展上考慮、給阿杜卡馬單抗一個(gè)機會(huì )。

所以筆者猜測，FDA的做法很可能是下面兩種：要么，允許阿杜卡馬單抗有條件的上市，但需要兩家公司在指定時(shí)間內補充更多患者的數據來(lái)支持其藥效，否則就撤回上市的批準，要么，先暫時(shí)拒絕其上市申請，但接受那個(gè)確實(shí)體現出藥效的臨床研究的結果，讓兩家公司趕緊再去補充開(kāi)展一個(gè)新的臨床研究，兩份數據比一比，看看結果再說(shuō)。

現代醫藥開(kāi)發(fā)的困難和復雜性，在阿杜卡馬單抗以及其他所有已經(jīng)失敗了的阿爾茨海默癥藥物上體現的淋漓盡致。這是一種我們至今都還沒(méi)有完全搞清楚發(fā)病原因的疾病，但是面對上千萬(wàn)痛苦的患者，我們又不可能完全停下腳步，坐等研究塵埃落定再去做藥物開(kāi)發(fā)。因此在過(guò)去二三十年的時(shí)間里，人類(lèi)將超過(guò)200個(gè)阿爾茨海默癥藥物匆忙的送進(jìn)人體臨床研究，但它們又無(wú)一例外的敗下陣來(lái)。其中一些藥物曾經(jīng)被人們寄予厚望：它們曾經(jīng)在小規模的臨床研究中大放光彩，但是一旦被用到更大規模的、更復雜的患者群體當中檢驗，又一個(gè)個(gè)莫名其妙的敗下陣來(lái)。

伴隨著(zhù)這些失敗，有更多的基礎生物學(xué)的難題浮出水面。這種疾病真的和那個(gè)叫做A-beta的異常蛋白質(zhì)有關(guān)系么？它會(huì )不會(huì )是由別的異常蛋白質(zhì)引起的？它會(huì )不會(huì )甚至是一種傳染病？它會(huì )不會(huì )和我們腸道里的細菌有關(guān)系？所有這些問(wèn)題，都是近年來(lái)人們陸續提出的新解釋、新模型。這些模型到底誰(shuí)是誰(shuí)非，今天我們很難看得透徹。但許許多多新模型的出現，本身就說(shuō)明阿爾茨海默癥的研究進(jìn)入了一個(gè)百花齊放，或者說(shuō)群魔亂舞的范式。這種疾病的真容和最終的解決方案，很可能還隱藏在重重迷霧當中。