美國范德堡大學(xué)醫學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授/副系主任Howard S. Kirshner, MD說(shuō)，雖然新藥最終不一定都上市了，但阿爾茨海默病（AD）治療領(lǐng)域的研究“非常活躍”。多種頗有前景的藥物治療或生物治療正在研發(fā)當中，同時(shí)研究者也在探討神經(jīng)刺激、生活方式或行為調整等治療方式。在范德堡大學(xué)醫學(xué)院第38屆當代臨床神經(jīng)病學(xué)論壇上，Kirshner教授就當前研究狀況進(jìn)行了總結。

　　新藥與老藥相結合

　　最新上市的一種藥品是Namzaric（由瑞士阿特維斯制藥公司生產(chǎn)），含固定劑量（14 mg或28 mg）的美金剛和10 mg 多奈哌齊。自2004年美金剛問(wèn)世以來(lái)，Namzaric是首個(gè)針對AD的新藥。該復方制劑可能適用于那些希望每天只服一片藥的患者；Kirshner教授說(shuō)，不過(guò)“我發(fā)現我的大部分AD患者都在接受多種藥物治療。”

　　兩項研究評估了美金剛-多奈哌齊復方制劑的長(cháng)期療效。2008年Atri等人開(kāi)展的一項試驗顯示，與單純使用膽堿酯酶抑制劑相比，該復方制劑能減緩認知和功能減退。2012年Howard等人發(fā)現，該復方制劑的療效優(yōu)于多奈哌齊單藥治療。Kirshner教授說(shuō)：“關(guān)于美金剛的研究證據還不是非常強。”

　　Aducanumab減少淀粉樣蛋白結合

　　今年，研究者報告了有關(guān)aducanumab的陽(yáng)性結果，這是一種能對抗β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體。在一項Ib期研究中，166例前驅期或輕度AD患者被分配至接受安慰劑或aducanumab四種劑量之一（1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg）。每四周給藥一次，靜脈輸注，共治療54周。

　　PET成像結果顯示，3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg 劑量與淀粉樣蛋白結合顯著(zhù)減少相關(guān)，差異有統計學(xué)意義。從簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）來(lái)看，與安慰劑相比，3 mg/kg和10 mg/kg劑量顯著(zhù)延緩了認知減退，差異有統計學(xué)意義。Aducanumab的不良事件包括淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），表現為水腫、炎癥或微小出血。Kirshner教授指出，在其他抗體治療期間也可能會(huì )出現ARIA。

　　Bapineuzumab和solanezumab在早期研究中表現出潛力，但III期試驗沒(méi)能證明其療效。不過(guò)，aducanumab試驗與既往研究有所不同，因為研究者要求受試者的淀粉樣蛋白PET掃描結果呈陽(yáng)性。Kirshner教授說(shuō)：“或許這是一個(gè)更加純粹的真正患有AD的患者亞組。”今年9月，研究者招募到了III期試驗的首例患者，該試驗旨在評估aducanumab用于早期A(yíng)D患者是否能延緩認知損害和殘障進(jìn)展。

　　抗tau抗體減少腦量丟失

　　今年早些時(shí)候發(fā)表的研究證據進(jìn)一步證實(shí)了抗tau治療的潛在優(yōu)勢。Holtzman等人在P301S tau轉基因小鼠中評估了抗tau抗體HJ8.5的療效。小鼠接受生理鹽水、HJ8.5 10 mg/kg或者HJ8.5 50 mg/kg注射，每周一次，共3個(gè)月。研究者在9月齡時(shí)處死小鼠。

　　與生理鹽水相比，HJ8.5 50 mg/kg顯著(zhù)減少了去垢劑不溶性tau蛋白以及皮質(zhì)和海馬組織的丟失量。該抗體還減少了海馬CA1區細胞層tau染色以及梨狀皮質(zhì)和杏仁核的磷酸化tau。此外，網(wǎng)屏試驗顯示，接受了HJ8.5 50 mg/kg注射的小鼠的運動(dòng)和感覺(jué)運動(dòng)障礙輕于對照組。最后，研究者發(fā)現，HJ8.5與BV2小膠質(zhì)細胞中P301S tau聚集物攝取顯著(zhù)增加以及血漿中tau增加相關(guān)。Holtzman等人很快就會(huì )啟動(dòng)HJ8.5人體試驗；Kirshner教授說(shuō)：“或許會(huì )得出令人興奮的結果。”

　　電刺激和磁刺激

　　神經(jīng)刺激可能對AD患者的記憶功能有益，但到目前為止尚未發(fā)表相關(guān)的大規模研究數據。2013年，Fontaine等人評估了深部腦刺激（DBS）療法用于輕度認知減退的AD患者的可行性和安全性。在篩查了110例患者之后，研究者找到了9例符合納入標準的患者（包括年齡小于70歲，篩查前確診不足2年、MMSE介于20~24分并且存在明顯的情景記憶損害）。只有1例患者同意參與試驗，接受了植入并且完成了試驗。治療1年后，與基線(xiàn)相比，該患者的記憶評分穩定。患者沒(méi)有出現任何并發(fā)癥，對DBS耐受良好。Kirshner教授說(shuō)：“不過(guò)，在考慮讓患者接受DBS治療之前，我們還想看到有關(guān)其長(cháng)期效應的證據。”

　　其他研究表明，其他創(chuàng )傷更小的方法也可能對患者有益。2011年，Bentwich等人對8例“很可能”AD患者實(shí)施了經(jīng)顱磁刺激（TMS）治療，每日一次，共6周。結果顯示，TMS與阿爾茨海默病評估量表-認知與臨床總體印象變化評分顯著(zhù)改善相關(guān)。在2009年發(fā)表的一項研究中，10例AD患者接受了經(jīng)顱直流電刺激，每次30分鐘，共3次。結果顯示，與假刺激組相比，電刺激能顯著(zhù)改善視覺(jué)識別記憶，但對注意力沒(méi)有明顯作用。

　　治療行為癥狀

　　神經(jīng)科醫生有許多辦法來(lái)治療AD患者的行為癥狀，但仍應當隨時(shí)跟進(jìn)最新的研究進(jìn)展。例如，越來(lái)越多的研究數據警示，非典型抗精神病藥物可能與腦卒中、心臟病發(fā)作以及死亡風(fēng)險增加相關(guān)。但是，Kirshner教授說(shuō)：“只要患者是住在家里，而不是其他照護機構，仍然可以使用非典型抗精神病藥物。”。神經(jīng)科醫生應避免使用吩噻嗪類(lèi)藥物和氟哌啶醇，因為它們導致錐體外系副作用（比如帕金森癥或遲發(fā)性運動(dòng)障礙）的可能性相對較大，而且遠期危害的證據也較多。苯二氮卓類(lèi)藥物具有成癮性?xún)A向，可能加重記憶力減退，并且可能導致老年人跌倒。

　　曲唑酮和米氮平能改善睡眠，但應避免使用苯海拉明，因為它具有抗膽堿能效應，而且可能會(huì )加重記憶力減退。針對膀胱功能障礙的藥物，比如奧昔布寧，也具有類(lèi)似的副作用。Kirshner教授說(shuō)，認知行為治療可能會(huì )改善行為癥狀，但“運用起來(lái)并不簡(jiǎn)單”。

　　未來(lái)還有希望?

　　Kirshner教授繼續說(shuō)道：“目前，就AD而言，我們仍然只有對癥治療方法。”“還沒(méi)有任何神經(jīng)保護治療的療效得到證實(shí)。抗淀粉樣蛋白治療的研究結果令人相當失望，但或許是我們干預的時(shí)間太晚了。現在我們正在試圖解決這個(gè)問(wèn)題。應該能獲得突破，我們拭目以待。”