研究人員希望大規模遺傳研究可以幫助他們找到精神分裂癥的生物學(xué)機制。但10年過(guò)去了，遺傳研究并沒(méi)有給研究人員帶來(lái)什么實(shí)質(zhì)性的幫助。

精神分裂癥的遺傳機制非常復雜，科學(xué)家很難根據某一個(gè)新發(fā)現的基因，找到治療精神分裂癥的新方法。接下來(lái)，科學(xué)家還需綜合考慮其他致病因素，比如兒童期創(chuàng )傷和產(chǎn)前因素等早期經(jīng)歷。科學(xué)家認為，與精神分裂癥的致病基因相比，環(huán)境和社會(huì )因素帶來(lái)的患病風(fēng)險可能更大。

2016年，當美國馬薩諸塞州的研究人員宣布，他們發(fā)現了一個(gè)精神分裂癥的高危基因時(shí)，媒體一片盛贊，給出了極高的評價(jià)。就連《經(jīng)濟學(xué)人》雜志也一改保守的態(tài)度評論說(shuō)，“遺傳研究為攻克疑難雜癥開(kāi)啟了新的大門(mén)。”

從某種程度來(lái)說(shuō)，這種大肆宣傳是可以理解的。綜觀(guān)精神分裂癥的研究史，仿佛就是由一系列失望組成的。精神分裂癥堪稱(chēng)最神秘和最復雜的精神疾病之一，研究人員一直都沒(méi)有搞清楚它的發(fā)病機制。不過(guò)，精神分裂癥給社會(huì )造成的巨大經(jīng)濟損失，卻十分清楚。

自從十多年前大規模遺傳研究出現，研究人員就重拾了希望和信心，他們認為新的研究方法，有助于揭開(kāi)精神分裂癥的神秘面紗，促進(jìn)新療法出現。破解精神分裂癥的奧秘和研發(fā)新療法是個(gè)非常緊迫的問(wèn)題。因為，現有的抗精神病藥物僅抑制最明顯的癥狀，如妄想和幻覺(jué)，對于慢性癥狀如逃避社會(huì )和認知缺陷幾乎沒(méi)有任何作用，而且經(jīng)常造成嚴重的副作用。

但到目前為止，遺傳研究并沒(méi)有給研究人員帶來(lái)什么實(shí)質(zhì)性的幫助。海量關(guān)于精神分裂癥、抑郁癥、強迫癥和雙相情感障礙的基因研究得出的結論是：科學(xué)家很難根據某一個(gè)新發(fā)現的基因，找到治療上述疾病的新方法。2016年備受媒體追捧的那項研究也不例外。然而，即便如此，這項研究也是有意義的，它讓研究精神分裂的科學(xué)家更加意識到，要搞清楚精神分裂癥的來(lái)龍去脈，是一個(gè)巨大的挑戰。

C4基因

研究精神疾病的科學(xué)家有充分的理由認為，從遺傳的角度入手，或許可以突破當前停滯不前的精神分裂癥研究現況。

數十年來(lái)，對家系和雙生子的研究表明，精神分裂癥具有很強的遺傳風(fēng)險，而精神分裂癥的穩定發(fā)生率更是凸顯了這一風(fēng)險。盡管世界各地的環(huán)境和社會(huì )經(jīng)濟差異很大，但全世界的患病率均為約1%。

遺傳學(xué)家也知道，尋找精神分裂癥易感基因并不容易。那些致病風(fēng)險很高的單個(gè)基因，在整體人群中可能非常罕見(jiàn)，因此僅與少部分精神分裂癥病例相關(guān)。而那些普通的致病基因所帶來(lái)的患病風(fēng)險要小很多，因此檢測這類(lèi)基因的難度也就相應地增大。找到它們需要進(jìn)行大量的統計工作，這意味著(zhù)需要處理大量樣本數據，比如來(lái)自數萬(wàn)個(gè)病例和對照組受試者的數據。考慮到巨大的工作量，科學(xué)家在2007年發(fā)起了精神疾病基因組學(xué)聯(lián)合會(huì )（PGC），來(lái)研究與精神分裂癥及其他精神疾病相關(guān)的基因。目前，PGC擁有來(lái)自38個(gè)國家的800多名合作者，以及來(lái)自90多萬(wàn)名受試者的樣本。

英國卡迪夫大學(xué)精神疾病遺傳學(xué)家、PGC精神分裂癥工作組負責人邁克爾·奧多諾萬(wàn)（MichaelO'Donovan）指出，建立全球合作網(wǎng)絡(luò )，對于獲取“全基因組關(guān)聯(lián)研究”（genome-wideassociationstudy，GWAS）所需的“真正巨大的樣本量”至關(guān)重要。2014年7月，PGC精神分裂癥工作組發(fā)表了一項涉及約3.7萬(wàn)個(gè)精神分裂癥病例和11.3萬(wàn)名對照組受試者的GWAS研究，引起了巨大的反響。該研究確定了108個(gè)與精神分裂癥相關(guān)的基因，其中包括很多編碼大腦信號傳導系統的基因，而大腦信號傳導系統是目前的抗精神病藥物的主要作用靶標。這些相關(guān)性表明，研究人員可能走在了正確的道路上。

與精神分裂癥相關(guān)性最強的基因區域，主要編碼了一類(lèi)被稱(chēng)為主要組織相容性復合體（MHC）的蛋白質(zhì)，這類(lèi)蛋白質(zhì)在識別外源分子，并向免疫系統發(fā)出預警方面，起著(zhù)重要作用。美國哈佛大學(xué)-麻省理工學(xué)院布羅德研究所的遺傳學(xué)家史蒂文·麥卡羅爾（StevenMcCarroll）據此認為，MHC區域可能是下一個(gè)重要的研究對象。麥卡羅爾的團隊在深入研究后發(fā)現，MHC區域上一個(gè)名為C4的基因發(fā)生突變，可使受試者患上精神分裂癥的風(fēng)險從約1％提高到1.27％。

雖然只是相對較小的增幅，但布羅德研究所的科學(xué)家在發(fā)表于《自然》（Nature）的論文中提出，這至少可以為部分精神分裂癥病例的成因提供生物學(xué)上的線(xiàn)索。關(guān)于C4基因的發(fā)現的重要性還不止于此。人們在C4基因上的差別，不僅包括DNA序列上的差異，還包括長(cháng)度的差異以及在特定個(gè)體中拷貝數的不同。

對于一些科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這個(gè)發(fā)現證實(shí)了GWAS這種尋找疾病基因的新方法的有效性。北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校醫學(xué)院的精神疾病遺傳學(xué)家帕特里克·沙利文（PatrickSullivan）指出，GWAS已經(jīng)引發(fā)了關(guān)于精神障礙的“驚人、積極和前所未有的知識大爆炸”。哥倫比亞大學(xué)基因組醫學(xué)研究所所長(cháng)戴維·戈德斯坦（DavidGoldstein）雖然長(cháng)期以來(lái)一直對GWAS的潛力持懷疑態(tài)度，但他評論說(shuō)，“就C4研究而言，這些新發(fā)現指出了精神分裂癥可能的生物學(xué)途徑，意味著(zhù)我們第一次從GWAS中得到了想要的結果”。

綜合性因素

然而另外一些學(xué)者，包括一些權威的遺傳學(xué)家，對GWAS的作用則并不樂(lè )觀(guān)。“GWAS對解析精神分裂癥的生物學(xué)機制沒(méi)有任何影響。”華盛頓大學(xué)的瑪麗-克萊爾·金（Mary-ClaireKing）宣稱(chēng)，乳腺癌的主要致病基因BRCA1，就是她在1990年發(fā)現的。

用科學(xué)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，大多數精神分裂癥病例都很可能是“多基因性的”，也就是說(shuō)，數百甚或數千個(gè)基因都參與了精神分裂癥的發(fā)生。“GWAS表明，精神分裂癥在很大程度上，甚至根本就是多基因疾病，也許根本就找不到普遍性的遺傳機制。”弗吉尼亞大學(xué)的行為遺傳學(xué)家埃里克·特克海默（EricTurkheimer）如此評論。

的確，我們甚至可以說(shuō)，GWAS最重要的貢獻之一，就是糾正了研究人員對精神疾病遺傳機制的簡(jiǎn)單認識，C4研究的意義也是如此。迄今為止的新發(fā)現，推翻了將精神分裂癥歸因于一個(gè)甚至幾個(gè)基因發(fā)生突變的想法。科學(xué)家已認識到，目前發(fā)現的、與精神分裂癥有關(guān)的108個(gè)基因位點(diǎn)中的每一個(gè)，都只會(huì )帶來(lái)很小的風(fēng)險。而由于拷貝數變異和其他罕見(jiàn)突變導致的少數具有高風(fēng)險的基因，又僅是小部分精神分裂癥病例發(fā)生的原因。所以，想利用這些新發(fā)現，很快找到治療精神分裂癥的新方法，是不太可能的。對那些希望能找到精神疾病遺傳根源的神經(jīng)科學(xué)家和精神科醫生來(lái)說(shuō)，這也不是一個(gè)好消息。“如果只有一個(gè)單一的基因顯然會(huì )更好，”美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)醫學(xué)院的精神病學(xué)家肯尼斯·肯德勒（KennethKendler）說(shuō)，“這樣我們所有的研究都已經(jīng)在正確的范圍內了。”

認識到這些限制后，科學(xué)家開(kāi)始懷疑，關(guān)于C4基因的研究對理解精神分裂癥或開(kāi)發(fā)新療法究竟有多大作用？據麥卡羅爾說(shuō)，研究涉及的近29000名精神分裂癥患者中，約27％存在最高風(fēng)險的C4變異；而在36000名健康對照者中，也有約22%攜帶這種C4變異。

“即使關(guān)于C4的研究結論正確，也只是極小部分精神分裂癥病例的病因。”賓夕法尼亞州立大學(xué)演化遺傳學(xué)家肯尼斯·韋斯（KennethWeiss）說(shuō)。“到底有沒(méi)有用還有待商榷。”麥卡羅爾等人也承認，這項研究并不能證明突觸修剪與精神分裂癥之間有直接關(guān)系。它的重要性似乎更多在于，或許可以幫助確定精神分裂癥可能涉及的生物學(xué)機制。

還有其他問(wèn)題困擾著(zhù)GWAS。為了獲取大量樣本，遺傳學(xué)家通常根據是否診斷來(lái)區分病例和對照組。但精神分裂癥的診斷標準非常寬泛。在美國，診斷標準是美國精神病學(xué)會(huì )頒布的《精神障礙診斷和統計手冊》，而其他國家的精神科醫生則依據世界衛生組織頒布的《國際疾病分類(lèi)》來(lái)診斷。依據這兩本手冊設立的標準，患者可能有從妄想、幻覺(jué)到認知缺陷等明顯不同的癥狀，但都被診斷為精神分裂癥。

德國馬普實(shí)驗醫學(xué)研究所的神經(jīng)科學(xué)家漢娜洛爾·埃倫賴(lài)希（HanneloreEhrenreich）將精神分裂癥描述為“一種綜合性診斷”，而不是一種界線(xiàn)明晰的疾病。埃倫賴(lài)希說(shuō)，“我們關(guān)注的對象有著(zhù)非常極端的感受，他們所患的疾病有很多癥狀，不能歸為一個(gè)單獨類(lèi)別。”馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院精神病專(zhuān)家、權威期刊《精神分裂癥通報》主編威廉·卡彭特（WilliamCarpenter）也承認，“精神分裂癥是一類(lèi)疾病，而非一種疾病，找到它的相關(guān)基因非常不容易。”

雖然戈德斯坦認為，對C4基因的研究是理解精神分裂癥風(fēng)險基因如何起效的“最佳案例”，但他仍然呼吁，對GWAS的結果持謹慎態(tài)度。“研究精神分裂癥遺傳機制的科學(xué)家把他們的結果解釋得太玄乎了。”

對于精神分裂癥基因的尋找，質(zhì)疑聲最大的，是精神科醫生、病人權益保護者和曾經(jīng)的病人。GWAS的目標是尋找新藥，減輕疾病癥狀。但患者通常對這個(gè)目標不以為然。“減輕癥狀并不是患者最需要的。”荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)醫學(xué)中心精神科醫生吉姆·范奧斯（JimvanOs）說(shuō)。相反，范奧斯指出，病人希望過(guò)上豐富多彩的生活，實(shí)現自己的社會(huì )價(jià)值，這并不是靠藥物就能實(shí)現的。

范奧斯和越來(lái)越多權益保護者認為，“精神分裂癥”一詞本身就有問(wèn)題，因為它侮辱并忽視了病人人性化的一面，卻沒(méi)有描述出病人的癥結所在。英國國家健康服務(wù)中心住院部的臨床心理學(xué)家吉姆·吉基說(shuō)：“知道某人被診斷為精神分裂癥，幾乎等于沒(méi)告訴我任何信息。”

無(wú)法確定的遺傳性

一些研究人員堅持認為，這項尋找精神分裂癥相關(guān)基因的研究誤入歧途，忽視了環(huán)境因素及個(gè)人、家庭的遭遇等后天因素，也會(huì )增加精神分裂癥的患病風(fēng)險。“整個(gè)計劃存在嚴重缺陷。”英國利物浦大學(xué)的心理學(xué)家理查德·本泰爾（RichardBentall）評論說(shuō)。在像本泰爾這樣的臨床醫生中，這種觀(guān)點(diǎn)特別普遍。他們希望能把錢(qián)花在一些有實(shí)效、非生物學(xué)的療法上，比如家庭治療、認知行為療法（CBT）等。

一些科學(xué)家還質(zhì)疑家系和雙生子研究的理論基礎，即精神分裂癥有很高的“遺傳性”（heritability）。使用這個(gè)術(shù)語(yǔ)時(shí)，通常會(huì )假定遺傳因素起著(zhù)重要作用，甚至許多科學(xué)家也會(huì )如此假定。然而，遺傳性的概念是復雜的，并不能直接度量一個(gè)特定的性狀（如精神分裂癥的疾病特癥）究竟有多高的遺傳幾率。

事實(shí)上，一些研究人員認為，與當前確認的大多數基因相比，環(huán)境和社會(huì )因素會(huì )帶來(lái)更大的患病風(fēng)險。流行病學(xué)研究已表明，這些危險因素包括，居住在城市里、移民、生活貧困、情感創(chuàng )傷、性虐待等。

這些因素為什么會(huì )造成精神分裂癥患病風(fēng)險上升，答案還不確定，研究人員推斷，可能是它們給患者造成了情緒壓力。例如，一個(gè)以色列研究團隊最近發(fā)現，在“猶太大屠殺”的幸存者中，精神分裂癥發(fā)病率較高。另一個(gè)研究團隊則發(fā)現，經(jīng)歷過(guò)北愛(ài)爾蘭動(dòng)亂的人，患病風(fēng)險也增加了。

越來(lái)越多的證據表明，只有綜合考慮各種影響因素，研究才能取得進(jìn)展。遺傳可能會(huì )使一些人更容易患精神障礙，但家庭或社會(huì )的影響，可能會(huì )促使易感個(gè)體跨越第一次精神疾病發(fā)作的閾值。關(guān)鍵是，要弄清遺傳和環(huán)境因素是如何相互作用，從而導致精神分裂癥發(fā)生的。

即使是頑固的“基因派”學(xué)者也承認，環(huán)境因素肯定起了一定作用。“攜帶基因并不意味著(zhù)一定會(huì )發(fā)作。”麥卡羅爾也同意。他指出，當一對同卵雙生子中的一人被診斷患有精神分裂癥時(shí)，另一人只有約一半的概率會(huì )患病，這明確表明了非遺傳因素的重要性。

童年逆境是誘因？

在尋找精神分裂癥易感基因的道路上，科學(xué)家屢屢碰壁，不得不重新評估未來(lái)的研究方向。在理解精神分裂癥的生理機制和研發(fā)新藥上，遺傳學(xué)仍起著(zhù)重要作用。但大多數研究人員和臨床醫生都認為，需要建立一種更開(kāi)闊的研究思路，除了基因組方法，還需要吸納社會(huì )學(xué)、心理療法，甚至產(chǎn)前醫學(xué)等領(lǐng)域專(zhuān)家的意見(jiàn)。

過(guò)去幾年，心理學(xué)家、精神科醫生、流行病學(xué)家和社會(huì )工作者，對可能觸發(fā)精神分裂癥的環(huán)境和社會(huì )因素，已經(jīng)有了越來(lái)越深入的認識。許多新研究正在關(guān)注“童年逆境”（childhoodadversity），這個(gè)綜合性術(shù)語(yǔ)包含了性虐待、身體或情感創(chuàng )傷、被忽視、被欺凌、失去單親或雙親等童年遭遇。

其中，范奧斯及同事在2012年發(fā)表于《精神分裂癥通報》上的一篇分析文章，是被引用得最多的一項研究。范奧斯在研究中發(fā)現，童年逆境的受害者出現精神癥狀的風(fēng)險是普通人的3倍，遠大于GWAS迄今確定的任何基因帶來(lái)的風(fēng)險。“為了防止精神分裂癥發(fā)生，我們需要更加關(guān)注環(huán)境。”挪威維斯特維肯醫院信托的神經(jīng)科學(xué)家羅爾·福斯（RoarFosse）說(shuō)，“我們需要給孩子更好的童年，避免極端事件發(fā)生在他們身上。”

在2014年發(fā)表于《柳葉刀》的一篇論文中，埃倫賴(lài)希和同事綜合考量了遺傳數據和環(huán)境數據，并有了新的發(fā)現。這個(gè)研究組對750名德國男性精神分裂癥患者進(jìn)行了分析，非常難得的是，研究人員同時(shí)得到了病人的GWAS數據和詳細的環(huán)境、社會(huì )風(fēng)險數據。研究人員分析了這些精神分裂癥患者的發(fā)病年齡——這是關(guān)系到患者長(cháng)期預后的重要指標，因為發(fā)病年齡越早，最終結果也就越壞。結果發(fā)現，早期腦損傷、兒童期創(chuàng )傷、居住在城市、來(lái)自移民家庭，尤其是使用大麻等環(huán)境風(fēng)險因素，與精神分裂癥的早發(fā)顯著(zhù)相關(guān)。具有4個(gè)或更多環(huán)境風(fēng)險因素的患者，比不具環(huán)境風(fēng)險因素的患者，平均發(fā)病年齡早了近10年。相反，從GWAS數據計算出的所謂多基因遺傳風(fēng)險評分，則對發(fā)病年齡無(wú)明顯影響。

埃倫賴(lài)希認為，上述結果并不表示基因是個(gè)不相干的因素。她指出，一種可能的解釋是，“不同個(gè)體的遺傳因素是如此不同，以至于每個(gè)人患病的原因也不相同。”此外，其他研究人員還在研究，來(lái)自家庭、學(xué)校的壓力，或接觸某些化學(xué)物質(zhì)，是否會(huì )開(kāi)啟和關(guān)閉精神分裂癥基因——這些屬于表觀(guān)遺傳學(xué)的研究范疇。

埃倫賴(lài)希等人希望，GWAS的研究人員盡可能將環(huán)境數據納入研究，以便他們能制作出統計模型，搞清楚基因和環(huán)境是如何相互影響，使人犯病。“在那些花費最大且技術(shù)最先進(jìn)的遺傳學(xué)研究中，均忽略了環(huán)境因素的作用，實(shí)在太令人遺憾了。”加拿大達爾豪西大學(xué)（DalhousieUniversity）的精神病學(xué)家魯道夫·烏赫爾（RudolfUher）說(shuō)。

不幸的是，將流行病學(xué)與遺傳學(xué)結合是一項頗有難度的任務(wù)。“收集環(huán)境數據成本巨大，如何界定這些環(huán)境變量也存在很大分歧。”奧多諾萬(wàn)說(shuō)。即便如此，歐盟還是在2010年資助了由奧多諾萬(wàn)、范奧斯等人領(lǐng)導的針對這一任務(wù)的5年先導計劃，現在，研究人員已經(jīng)開(kāi)始分析生成的數據。

考慮環(huán)境因素，搜尋易感基因，是否就一定能找到治療疾病的新方法？大多數科學(xué)家認為，現在談?wù)撔滤幓蛐赂深A手段還為時(shí)尚早。遺傳學(xué)“已經(jīng)為理解精神分裂癥提供了首個(gè)生物學(xué)線(xiàn)索。”澳大利亞昆士蘭大學(xué)的遺傳學(xué)家彼得·維斯切（PeterVisscher）說(shuō)。“現在說(shuō)能否根據這些發(fā)現找到新療法還為時(shí)尚早，不過(guò)這也不是沒(méi)有可能。”同在昆士蘭大學(xué)的精神病學(xué)研究者約翰·麥克格拉斯（JohnMcGrath）也表示同意。“這是一場(chǎng)硬仗，大腦很難破譯，”麥克格拉斯說(shuō)，“但我們也沒(méi)必要陷入絕望。”

最近，多項臨床試驗表明，心理社會(huì )療法，尤其是CBT，有助于減輕精神分裂癥患者的癥狀和痛苦。雖然相關(guān)研究還有爭議，且迄今為止效果一般，但在歐洲和美國，這類(lèi)療法的支持者越來(lái)越多。例如，在英國，CBT現在被政府衛生部門(mén)推薦給所有首發(fā)精神病患者。“遺傳、藥理研究與心理社會(huì )研究之間經(jīng)費分配不平衡的問(wèn)題，需要得到解決。”紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家布萊恩·科勒（BrianKoehler）說(shuō)，他也在私人診所為精神分裂癥患者提供治療。