1.口服抗精神病藥單藥治療：

　　療效、治療中斷率及副作用比較

　　此前，針對口服抗精神病藥相療效的研究結論莫衷一是。本項meta分析[1]共納入了發(fā)表于1995-2012年間的212項隨機雙盲對照研究、43,049名患者，評估了口服抗精神病藥在減輕癥狀、停藥及不良反應方面的表現。研究者比較了13種非典型抗精神病藥及2種經(jīng)典抗精神病藥（氟哌啶醇、氯丙嗪）在急性期（前6周）相比于安慰劑的療效，所納入的精神病患者的平均病程為12.4年，平均年齡為38.4歲。結果顯示：

　　癥狀改善：

　　1、所有15種抗精神病藥均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，具有統計學(xué)意義；

　　2、氯氮平在減輕癥狀方面表現最為有效（SMD=?0.88;95%CI,?1.03,?0.73）；

　　3、氟哌啶醇同樣顯著(zhù)優(yōu)于喹硫平（SMD=?0.44）、阿立哌唑（SMD=?0.43）及齊拉西酮（SMD=?0.39）；

　　4、氯丙嗪優(yōu)于魯拉西酮（SMD=?0.33）及伊潘立酮（SMD=?0.33）。

　　全因中斷率：

　　1、全因中斷率最高的抗精神病藥為氟哌啶醇；

　　2、全因中斷率最低，即接受度最高的抗精神病藥為氯氮平及奧氮平；

　　不良反應：

　　1、體重增加：氯氮平和奧氮平發(fā)生率最高；氟哌啶醇、齊拉西酮和魯拉西酮與安慰劑無(wú)顯著(zhù)差異。

　　2、錐體外系反應：氟哌啶醇發(fā)生率最高；氯氮平低于其他所有藥物及安慰劑。

　　3、催乳素升高：帕利哌酮發(fā)生率最高，其次為利培酮；喹硫平及阿立哌唑與安慰劑無(wú)顯著(zhù)差異。

　　4、QTc間期延長(cháng)：除魯拉西酮、阿立哌唑、帕利哌酮及阿塞那平，其他所有抗精神病藥均可導致QTc間期延長(cháng)。

　　5、鎮靜：氯氮平和氯丙嗪最為顯著(zhù)；伊潘立酮和帕利哌酮與安慰劑相仿。

　　2.褪黑素顯奇效：

　　改善抗精神病藥代謝不良反應

　　一項為期8周的單中心RCT[2]中，所有48名患者首先使用了奧氮平15-25mg/d及氯硝西泮2mg，以強化睡眠；此后被隨機分入睡前褪黑素3mg（n=24）及安慰劑組（n=24）。兩組受試者的治療依從性均很高（＞90%），且無(wú)顯著(zhù)差異。

　　意向治療分析顯示：

　　1、褪黑素組表現出顯著(zhù)的時(shí)間治療效應，體重增加顯著(zhù)低于安慰劑組（MD=3.2kg;95%CI,0.5,6.0）；

　　2、褪黑素組BMI增加較少（MD=1.07kg/m2;95%CI,0.15,1.99）及腰圍增加較少（MD=2.83cm;95%CI,0.12,5.54）；

　　3、褪黑素組PANSS減分也顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（MD=12.9;95%CI,2.8,23.0）。

　　3.硝普鈉靜脈給藥：

　　快速持久改善精神病癥狀

　　在一項納入了20名患者的隨機雙盲安慰劑對照研究[3]中，受試者被隨機分入硝普鈉（0.5μg/kg/min）或安慰劑（5%葡萄糖溶液）組，在4小時(shí)內靜脈輸入。大部分受試者為男性，正在使用抗精神病藥治療，平均年齡為25歲，病程平均為2.85-3.2年。靜脈輸液每進(jìn)行一個(gè)小時(shí)，研究者即使用BPRS-18及PANSS量表（主要轉歸指標）對患者進(jìn)行晤談。靜脈輸液2天和7天后，受試者的輔助用藥（苯二氮?類(lèi)藥物及止痛劑）及抗精神病藥可進(jìn)行調整。

　　結果顯示：

　　1、自輸液第2小時(shí)開(kāi)始，硝普鈉組受試者BPRS-18總分出現了具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善，且一直持續至觀(guān)察的第4周；

　　2、硝普鈉組BPRS-18總分的顯著(zhù)改善體現在焦慮-抑郁及思維障礙子量表中，分別自輸液的第2個(gè)小時(shí)及第3個(gè)小時(shí)開(kāi)始顯現，并持續至觀(guān)察期的第2周及第4周；硝普鈉組受試者在退縮-遲滯（第2-14天）及激活（第1-7天）子量表同樣顯示出收益。

　　3、PANSS量表也呈現類(lèi)似的情況：硝普鈉組受試者的改善自輸液第3小時(shí)至第4周得以顯現。

　　4、另外，在生理學(xué)指標及AIMS（異常不自主運動(dòng)量表）方面，硝普鈉組與安慰劑組無(wú)顯著(zhù)差異。

　　5、硝普鈉組受試者在1周后調整藥物及其劑量的情況較安慰劑更少。

　　4.重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：

　　治療陰性癥狀的利器？

　　對于精神分裂癥患者而言，生活質(zhì)量及其他功能轉歸指標在很大程度上受制于陰性癥狀。然而，針對此類(lèi)癥狀的治療始終頗具挑戰性，即便使用所謂的非典型抗精神病藥也同樣如此。為彌合這一裂隙，研究者針對其他治療手段展開(kāi)了探討。其中，重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）被證明可帶來(lái)癥狀的改善。一項meta分析[4]中，研究者納入了1998-2013年間發(fā)表的16項研究（3項開(kāi)放標簽研究，13項平行偽刺激對照研究）、342名患者，對rTMS治療陰性癥狀的療效進(jìn)行了研究。

　　其中一半研究中，受試者正在使用經(jīng)典抗精神病藥，其病程自5.3-22.7年不等。這些受試者接受了5-20次rTMS治療，頻率為1-20Hz，80-110%的運動(dòng)閾值。大部分研究使用了左背外側前額葉皮質(zhì)作為治療位點(diǎn)，轉歸指標為陰性癥狀評定量表（SANS）及PANSS。

　　結果顯示：

　　1、對于陰性癥狀而言，rTMS具有中等程度的療效（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67）；但針對開(kāi)放標簽研究的分析則未顯示出顯著(zhù)性差異；

　　2、偽刺激同樣顯示出一定程度的改善（Cohen’sd=0.39;95%CI,0.15,0.67），提示了安慰劑效應的存在；

　　3、與偽刺激相比，rTMS對陰性癥狀癥狀的改善具有中等程度的優(yōu)勢（Cohen’sd=0.53;95%CI,0.19,0.87）；

　　4、病程較短、治療時(shí)程較長(cháng)、頻率為10-Hz、左背外側前額葉刺激、110%運動(dòng)閾值及基線(xiàn)PANSS總分較高，均有利于rTMS發(fā)揮顯著(zhù)療效。

　　5.心理治療：

　　心理治療仍是一種重要但使用不足的治療手段。為探討心理治療對于精神病癥狀的改善效應，研究者開(kāi)展了一項納入了48項隨機研究、3295名受試者的meta分析[5]。所有被納入的研究均涉及至少兩種干預措施的比較，包括友待（befriending）、CBT、認知矯正、心理教育、社交技能訓練、支持性咨詢(xún)等，治療時(shí)長(cháng)自3-104周不等。大部分CBT及社交技能訓練研究無(wú)偏倚風(fēng)險；CBT之外其他心理治療研究的異質(zhì)性為中到高度。

　　結果顯示：

　　1、對于癥狀改善而言，CBT療效最佳（Hedges’g=0.16;95%CI,0.04,0.28），而友待療效最微弱（Hedges’g=?0.37;95%CI,?0.60,?0.13）；

　　2、與其他心理治療手段相比，CBT針對陽(yáng)性癥狀的療效具有統計學(xué)意義，但效應值較小；在除外存在偏倚的試驗后，這一效應仍具有顯著(zhù)性意義，但在針對研究者擁護（RA）進(jìn)行敏感性分析后，這一效應即失去了顯著(zhù)性意義；

　　3、針對陰性癥狀，社交功能訓練可帶來(lái)超過(guò)其他治療手段的輕到中度的效應（Hedges’g=0.27;95%CI,0.01,0.53）；在除外偏倚研究后，治療收益仍具有顯著(zhù)性意義；

　　4、頭對頭比較中，CBT針對陽(yáng)性癥狀的療效顯著(zhù)優(yōu)于支持性咨詢(xún)（Hedges’g=0.23;95%CI,0.01,0.44）；

　　5、CBT亞型中，通用的CBT較應對增強更有效。

　　結語(yǔ)

　　作為導致傷殘調整生命年（DALY）的重要原因，精神分裂癥的治療始終具有挑戰性。上述研究結果為我們理解現有療法的相對療效以及新療法的有效性提供了有用的信息。

　　針對抗精神病藥相對療效的分析中，包括魯拉西酮及伊潘立酮在內的新藥似乎并不如其他更老的藥物有效。這一發(fā)現為新藥的研發(fā)預留了空間。褪黑素的成本效應比較為理想，可考慮作為聯(lián)合治療對抗藥物的代謝不良反應。作為一氧化氮-環(huán)磷鳥(niǎo)苷網(wǎng)絡(luò )調節劑，硝普鈉可能為精神病患者帶來(lái)快速且持久的癥狀改善。

　　治療陰性癥狀群時(shí)，rTMS可能較有優(yōu)勢。盡管研究未納入使用非典型抗精神病藥（SGAs）的患者，但兩者聯(lián)用可能強化陰性癥狀的改善。