在癥狀發(fā)生后4.5小時(shí)內，采用重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）進(jìn)行靜脈內溶栓，是急性缺血性卒中的主流治療方法。盡管靜脈內rtPA可改善臨床結局，但出血并發(fā)癥限制了它的廣泛應用。

　　rtPA最為嚴峻的并發(fā)癥為溶栓性癥狀性腦出血（sICH），死亡率近50%。報道中sICH的發(fā)生率不一，近來(lái)美國國家神經(jīng)學(xué)疾病與卒中研究院的t-PA研究顯示，發(fā)生率低于6%。目前關(guān)于sICH的治療基于病例報道和專(zhuān)家意見(jiàn)，這些推薦的治療措施，其療效尚不明確。

　　近期Willey博士在JAMANeurology發(fā)表了一篇綜述，通過(guò)在PubMed上檢索從1990年1月1日至2014年2月28日發(fā)表的相關(guān)文獻證據，總結了sICH的定義和流行病學(xué)特點(diǎn)，結果認為現在的治療方法可能不足以及早的逆轉凝血障礙、防止血腫擴大，不能改善溶栓性出血的臨床結局，臨床試驗應將起效更快的藥物（如凝血酶原復合物、重組因子VIIa、ε-氨基己酸）作為治療的選擇。

　　一、溶栓后sICH：定義

　　由于不同研究對sICH臨床和影像特征的定義不同，因此難以評估sICH的發(fā)生率和死亡率，不同研究之間也無(wú)可比性。歐洲合作組急性腦卒中研究II（ECASSII）將sICH定義為缺血性腦卒中后影像學(xué)上有出血表現，包括出血性梗塞分類(lèi)HI1、HI2和腦實(shí)質(zhì)梗塞分類(lèi)PH1、PH2（見(jiàn)表）。

　　ECASSII分級是最為廣泛使用的sICH定義之一，不需要臨床癥狀的惡化，PH2級的臨床結局較差。

　　納入臨床和影像學(xué)數據的、被廣泛應用的sICH定義來(lái)源于著(zhù)名的臨床試驗和上市后監測的研究，如歐洲卒中溶栓安全監測研究（SITS-MOST）和卒中指南遵循計劃，這些定義有著(zhù)各自的優(yōu)缺點(diǎn)。

　　譬如，SITS-MOST定義對預測死亡率最佳，而ECASSII定義的評估者間相關(guān)系數最高。由于缺乏統一的sICH定義，難以確定sICH的治療是否有效。

　　二、sICH的治療和管理

　　美國心臟協(xié)會(huì )/美國卒中協(xié)會(huì )的指南關(guān)于溶栓的內容包括，評估和降低sICH的可能性，如控制血壓（治療后<180/105mmHg），在治療最初的24小時(shí)內避免使用抗凝和抗血小板的藥物。

　　sICH的定義中，從靜脈內給予rtPA至影像上發(fā)現出血的時(shí)間各異，但sICH出現時(shí)間（譬如，rtPA滴注期間內出現sICH、滴注后1小時(shí)出現的sICH和遲發(fā)性sICH）的病理生物學(xué)特點(diǎn)還未闡明。此外，sICH后血腫擴大的時(shí)間窗尚不明晰。

　　美國心臟協(xié)會(huì )/美國卒中協(xié)會(huì )急性期治療指南推薦的管理措施包括凝血因子和血小板的替代治療，指南也意識到相關(guān)治療細節的證據有限。sICH治療相關(guān)數據的缺如，導致了實(shí)踐中的治療框架各異，各種治療都有應用。

　　在卒中指南遵循計劃中，55%的患者接受了各種可能逆轉靜脈rtPA作用的治療，包括使用新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、維生素K等。此外，約有40%sICH的患者有持續性出血。

　　但取消治療，這一出血性腦卒中患者首要致死原因，在此計劃或其它研究中并未提及。由于靜脈rtPA相關(guān)的凝血障礙所致圍手術(shù)期風(fēng)險較高，因此sICH應避免緊急手術(shù)治療。解決了靜脈rtPA相關(guān)凝血障礙之后，再行手術(shù)清除血腫的作用還不明晰。

　　對于缺乏sICH管理的統一意見(jiàn)以及較差的臨床結局，向急性卒中的臨床研究提出了嚴峻的挑戰，也促使開(kāi)發(fā)針對急性卒中新的溶栓藥物和血管內治療策略。

　　1.治療的選擇

　　可能防止sICH患者血腫擴大和神經(jīng)癥狀?lèi)夯闹委煱ǎS生素K、新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、凝血酶原復合物、血小板輸注和ε-氨基己酸。

　　在此，我們回顧了rtPA的作用機制和上述各種治療策略可能的益處。這些治療的相關(guān)數據大多數借鑒了華法林相關(guān)顱內出血的研究，因為靜脈rtPA相關(guān)sICH的治療尚未被很好的評估。

　　由于靜脈rtPA的作用機制不同于華法林，因此每種治療的具體方法可能不同；此外，與華法林相關(guān)的顱內出血不同，在溶栓后24~36小時(shí)后和抗血栓治療前，sICH需要再次做CT檢查以評估臨床癥狀的惡化情況。

　　溶栓相關(guān)sICH剛出現時(shí)，可能并無(wú)臨床情況的惡化表現，因為出血常先發(fā)生在梗塞的腦組織內，sICH的癥狀可能被患者已有的神經(jīng)缺損所掩蓋，可能數小時(shí)后，由于占位效應或顱內壓增高，才會(huì )發(fā)現有新癥狀；因此需要早期診斷和積極糾正凝血障礙。

　　2.rtPA的作用機制

　　rtPA靜脈溶栓的作用機制在于將纖溶酶原活化成纖溶酶，從而分解纖維蛋白。rtPA的作用時(shí)間很短，停止滴注后5分鐘內可被清除50%，10分鐘內可被清除80%；rtPA主要被肝清除，從尿排出體內。

　　盡管可被快速清除，rtPA可延長(cháng)凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，減少纖溶酶原水平，這些作用可持續24小時(shí)。

　　纖溶酶原減少的程度與溶栓的程度和出血風(fēng)險最為相關(guān)，譬如，治療6小時(shí)后，若纖溶酶原減少超過(guò)200mg/dL，則發(fā)生sICH的風(fēng)險增加。隨機對照試驗顯示，rtPA劑量在0.9mg/kg（最大劑量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　靜脈內應用rtPA后發(fā)生sICH，不僅與溶栓引起的凝血障礙有關(guān)，還與血腦屏障的破壞相關(guān)。血腦屏障致密的接頭可允許物質(zhì)的選擇性轉運，基膜可防止動(dòng)脈和毛細血管中的有害成分進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。

　　動(dòng)物研究表明，缺血可釋放和激活金屬蛋白酶，后者引起的出血性轉化與血腦屏障基膜的破壞有關(guān)。溶栓后再灌注可通過(guò)激活金屬蛋白酶和形成氧自由基而引起損害。在動(dòng)物模型中，抑制金屬蛋白酶的激活或氧自由基的形成，可顯著(zhù)減少sICH的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了上述機制。

　　因此，臨床醫師在選擇旨在預防sICH發(fā)生或防止sICH后果惡化的治療時(shí)，不僅要考慮溶栓帶來(lái)的凝血障礙，還應考慮血腦屏障的完整性。

　　3.新鮮冷凍血漿

　　新鮮冷凍血漿是指-18℃冷凍的血漿，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。這些凝血因子可通過(guò)激活凝血級聯(lián)反應，促進(jìn)纖維蛋白形成，因此可對抗rtPA引起的纖溶酶活性增高。

　　大劑量精美內滴注新鮮冷凍血漿應緩慢進(jìn)行，防止血容量負荷過(guò)重或其它輸注反應；但這也增加了糾正正在出血患者凝血障礙所需的時(shí)間。

　　對于華法林引起的顱內出血，新鮮冷凍血漿，在低輸注反應（如輸注相關(guān)肺損傷、感染和過(guò)敏）風(fēng)險下，平均需要30個(gè)小時(shí)才能將國際標準化比率糾正至正常范圍內。

　　盡管溶栓性sICH的凝血障礙與華法林引起顱內出血的凝血障礙機制各異，但這兩種病理都需要長(cháng)時(shí)間的糾正，可能令凝血障礙在被糾正之前，就會(huì )出現血腫的增大和臨床情況惡化。

　　4.維生素K

　　維生素K可促使肝臟合成凝血因子II、VII、IX和X，以及內源性抗凝血蛋白C和S。盡管維生素K治療相對安全，但肝臟合成上述因子需要時(shí)間，因此對于緊急糾正凝血障礙來(lái)說(shuō)并不能作為理想的單一治療方法。

　　維生素K，靜脈滴注10mg，可在12~24小時(shí)內糾正華法林引起的凝血障礙，且過(guò)敏反應最小（1/3000名患者）。但是，對于溶栓性出血來(lái)說(shuō)，凝血障礙的主要機制并非缺乏上述凝血因子，而是由于纖維蛋白原的降解。

　　因此，由于需要較長(cháng)時(shí)間才能糾正凝血障礙以及纖維蛋白原水平得不到有效的補充，維生素K并非sICH患者理想的單一療法。

　　然而，維生素K治療能激活外源性和內源性凝血途徑，因此可促進(jìn)纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，減少纖溶酶的活性，有助于穩定腦實(shí)質(zhì)內的血腫。

　　5.凝血酶原復合物

　　凝血酶原復合物為凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的復合物，可通過(guò)因子IX激活內源性凝血途徑，通過(guò)因子VII激活外源性途徑。兩種途徑最終激活因子X(jué)和因子X(jué)a，將凝血酶原轉化為凝血酶，進(jìn)而將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白凝塊。

　　華法林引起顱內出血的患者應用凝血酶原復合物的研究顯示，不需要大容量靜脈內滴注，在應用后30分鐘內即可糾正國際標準化比率。凝血酶原復合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為，不需要大容量的靜脈輸液。

　　盡管rtPA并未抑制凝血酶原復合物所含的凝血因子，但用凝血酶原復合物治療sICH是較快激活內外源性凝血途徑的療法，有助于最終纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。

　　然而，由于rtPA降低了纖維蛋白原的水平，因此應用凝血酶原復合物的患者可能還需要補充纖維蛋白原。應用凝血酶原復合物糾正凝血障礙，應該考慮有血栓形成的風(fēng)險（較低，約為1%），特別是缺血性卒中的患者，更應注意此點(diǎn)。