1、定義：什么是殘留溶劑?

　　ICHQ3C給予的定義是：在原料藥或賦形劑的生產(chǎn)中，以及在制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生中使用的有機揮發(fā)性化合物，它們在工藝中不能完全除盡此溶劑不是指作為賦形劑（輔料）的溶劑。定義很清晰很完善，就不多說(shuō)了。

　　2、控制思路

　　有機揮發(fā)溶劑的控制思路和一般雜質(zhì)和基因雜質(zhì)控制思路一樣，甚至更簡(jiǎn)單,根據對人體可能造成的危害程度可以分為高，中，低和未知四類(lèi)類(lèi)，再將環(huán)境污染，安全生產(chǎn)風(fēng)險等因素考慮其中,分為1類(lèi)溶劑，2類(lèi)溶劑，3類(lèi)溶劑，4類(lèi)溶劑，控制手段依次放寬，檢測方法主要為氣象色譜和干燥失重。下面分別依次介紹四類(lèi)殘留溶劑。

　　3、溶劑分類(lèi)

　　1類(lèi)應避免的溶劑

　　此類(lèi)溶劑由于具有不可接受的毒性或對環(huán)境造成嚴重危害，原則上在原輔料及制劑生產(chǎn)過(guò)程中不準使用。但是如果為了生產(chǎn)一種有特殊療效的藥品不得不使用時(shí)，按照下表進(jìn)行控制。（如果你研發(fā)出埃博拉病毒的解藥需要下面的溶劑，那么你想怎么用就怎么用，但如果你的產(chǎn)品是治療頭疼感冒一類(lèi)的，品哪怕是吃了就好的那種，也不見(jiàn)得讓你用）

　　這些溶劑雖然咱們平時(shí)用不上,但用心記住也是好事,萬(wàn)一哪天做分析試驗碰上了,可以多注意保護自己.

　　2類(lèi)溶劑應限制的溶劑

　　此類(lèi)溶劑為非遺傳毒性致癌物，或者可能導致其他不可逆神經(jīng)毒性或者致畸的試劑，毒性要比一類(lèi)溶劑毒性要低，因此以限制為主。此類(lèi)溶劑主要以PDE（允許日接觸量）來(lái)計算，常見(jiàn)的溶劑PDE見(jiàn)下表

　　PDE是由相關(guān)動(dòng)物研究得到的不產(chǎn)生反應量(NOEL)計算而得,和所選動(dòng)物種類(lèi),個(gè)體之間的變異,毒性研究時(shí)間長(cháng)短,毒性嚴重程度等因素成反比,和體重因素成正比。ICH給出2個(gè)方法來(lái)計算殘留溶劑的限度:

　　方法1：

　　C(ppm)=1000*PDE/劑量PDE:mg/d劑量:g/d

　　方法1是針對日劑量低于10g的原輔料的殘留溶劑限度計算,可用于日劑量未知或未定的情況、只要在處方中所有的賦形劑和原料藥都符合方法1給定的限度，就可以以任何比例用于制劑。無(wú)需另算。

　　方法2：

　　是對制劑以及日劑量大于10g的原輔料殘留溶劑進(jìn)行計算方法,制劑中每種成分不必符合方法1的限度。根據已知最大日劑量,按照公式1來(lái)計算每種成分的殘留溶劑量,累計量不得高于PDE。

　　3類(lèi)溶劑低毒溶劑

　　第三類(lèi)溶劑屬于低毒，對人體危害很小的溶劑。此類(lèi)溶劑PDE控制在每日50mg（即5000ppm或0。5％）以下即可,如果能夠反映生產(chǎn)能力和ＧＭＰ的實(shí)際情況論證后也可以更大些。但有些溶劑在生產(chǎn)中可能會(huì )引起爆炸造成安全風(fēng)險，因此在GMP中需要進(jìn)行控制。簡(jiǎn)單列出幾個(gè)GMP生產(chǎn)需要控制的有機溶劑。

　　4類(lèi)溶劑沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑

　　這類(lèi)溶劑往往是實(shí)際使用較少的溶劑,所以無(wú)足夠的毒理學(xué)數據,因此也無(wú)法計算PDE值。生產(chǎn)廠(chǎng)在使用時(shí)應提供這些溶劑在制劑中殘留水平的合理性論證報告。實(shí)際運用時(shí)因為沒(méi)有PDE,這類(lèi)溶劑使用時(shí)需要很謹慎的或者將限度定的極低。簡(jiǎn)單列舉幾種此類(lèi)溶劑。

　　以上是殘留溶劑控制的思路，由于殘留溶劑檢測方法固定及大部分溶劑分類(lèi)明確，殘留溶劑在雜質(zhì)家族中屬于最容易控制的一類(lèi)。下面羅列幾個(gè)典型的ANDA申報時(shí)殘留溶劑問(wèn)題。

　　二、ANDA申報時(shí)常見(jiàn)殘留溶劑問(wèn)題

　　1.在A(yíng)NDA申報時(shí)需要提交哪些殘留溶劑相關(guān)的信息？

　　對所用輔料，遞交信息需要包括：

　　輔料制造商對殘留溶劑的陳述。

　　申請者對輔料制造商的陳述的驗證。

　　對制劑產(chǎn)品遞交的信息需要包括：

　　產(chǎn)品殘留溶劑符合USP467的聲明。對原輔料，制劑中存在的每一個(gè)殘留溶劑，需要說(shuō)明采用哪種方法進(jìn)行計算，如果選用方法2則需要提供計算的原數據。

　　2.如果我們使用了注射用水來(lái)稀釋藥用物質(zhì)生產(chǎn)制劑，我們是否需要對注射用水檢測殘留溶劑？

　　如果你在注射用水的生產(chǎn)過(guò)程中未使用所列出的任何溶劑，不要求你檢測水中的溶劑。

　　3.是否需要確認在包裝或分包裝過(guò)程中不會(huì )發(fā)生溶劑污染？

　　該過(guò)程只考慮生產(chǎn)工藝的溶劑。在包裝過(guò)程，或運輸過(guò)程中的事故性污染應通過(guò)GMP和運輸管理規范來(lái)管理。

　　4.什么情況時(shí)1類(lèi)溶劑可以接受?

　　任何時(shí)候1類(lèi)溶劑均應該被禁止。但是如果有“充分的理由”ANDA申請者和輔料制造商仍然可以使用1類(lèi)溶劑。充分的理由是指經(jīng)過(guò)了大量充分的驗證，證明選用此類(lèi)物料比其他溶劑合理，為什么其他溶劑不合適。（很難哦，仿制藥不要妄圖嘗試）。

　　5.ANDA申請者如何驗證輔料生產(chǎn)商的聲明？

　　兩種方法供選擇：

　　ANDA申請者可以對物料進(jìn)行檢測來(lái)確證生產(chǎn)商的聲明。如果經(jīng)驗證輔料生產(chǎn)商的數據是準確的，在申報資料中提供COA即可。

　　需要提供證據證明對生產(chǎn)過(guò)程的控制和理解的水平到了一定的程度，能夠確保只要工藝在按照預設的關(guān)鍵參數內進(jìn)行，總是能夠達到可接受標準。

　　對于輔料制造商沒(méi)有陳述的內容，申請者不必進(jìn)行確證。

　　6.對于不在1。2。3類(lèi)的殘留溶劑限度應該如何制定？

　　此類(lèi)溶劑限度需要利用科學(xué)文獻和毒理學(xué)數據來(lái)制定。

　　7.對于包衣材料，色素，調料，膠囊和藥用油墨等殘留溶劑需要控制嗎？

　　除非使用一類(lèi)溶劑，否則不需要提供相關(guān)信息。

　　8．殘留溶劑的測試方法需要申請者進(jìn)行驗證或確認嗎？

　　USP方法確認即可，非USP方法則需要方法學(xué)驗證。

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