在美國，ADHD是一個(gè)龐大的市場(chǎng)，根據IMS數據，2015年美國“聰明藥”市場(chǎng)高達93億美元。從單品看，2015年全球哌甲酯球銷(xiāo)售額29.2億美元，其中美國22.0億美元（Thomsonnewsport），安非他命銷(xiāo)售額23.5億美元，其中美國23.1億美元（Thomsonnewsport），哌甲酯和安非他命是美國ADHD市場(chǎng)的“兵家必爭之地”。

　　然而哌甲酯和安非他命都是年過(guò)半百的經(jīng)典老藥，在FDA的數據庫里，哌甲酯可追溯到1955年，安非他命可追溯到1943年。因為新分子實(shí)體沒(méi)有能夠為ADHD的治療帶來(lái)質(zhì)的飛躍，這些“百年老兵”仍然活躍在抗爭的ADHD一線(xiàn)戰場(chǎng)。因為是兒童用藥、而且是長(cháng)期用藥，順應性是贏(yíng)得市場(chǎng)的關(guān)鍵，為此制藥巨頭們?yōu)榱粟A(yíng)得孩子們的“芳心”，腦洞大開(kāi)，一次次的劑型改良，讓貌似不可能的事變成了現實(shí)。

　　抗ADHD市場(chǎng)匯總（IMS，2016）

　　因為市場(chǎng)大，又沒(méi)有化合物專(zhuān)利，劑型改良就成了哌甲酯和安非他命久盛不衰的話(huà)題。因為兒童用藥對制劑期望和要求極高，人們把最先進(jìn)的載藥技術(shù)都已經(jīng)用在了兒童藥上，“老兵”藥物哌甲酯和安非他命的制劑改良過(guò)程可以很大程度上反映出人類(lèi)制劑技術(shù)的發(fā)展歷程。近年來(lái)，微粒載藥技術(shù)的成熟應用又將為哌甲酯和安非他命帶來(lái)了新的“生機”。

　　對于哌甲酯，從FDA批準的產(chǎn)品來(lái)看，人們對其制劑的改良過(guò)程大體可分為五個(gè)階段。

　　哌甲酯制劑改良歷程示意圖

　　第一階段一日多次給藥

　　哌甲酯首次獲得FDA批準的日期是1955年12月5日，商品名為Ritalin（利他林），劑型是常釋片，每日需要服用2-3次，順應性不好，因血藥濃度波動(dòng)大引起的反彈現象多發(fā)。二十世紀七十年代以后，隨著(zhù)緩控釋技術(shù)的日漸成熟，諾華又開(kāi)發(fā)了緩釋處方，1982年獲得FDA批準，商品名為RitalinSR。RitalinSR是一種以玉米醇溶蛋白（Zein）聯(lián)合十八元醇、礦物油、聚維酮等材料制備的緩釋片，相比常釋片，RitalinSR持續時(shí)間更長(cháng)，達8小時(shí)，但仍然無(wú)法做到每日一次給藥，而且只能整片吞服，對于兒童而言不是特別方便，好在利他林片徑只有7-8mm，稍大的孩子仍可以服用。利他林是諾華賣(mài)了超過(guò)半個(gè)世紀的產(chǎn)品，最近20年內的銷(xiāo)售峰值在2013年，為5.9億美元。

　　第二階段每日一次給藥

　　Implantableosmoticsystem示意圖

　　ALZA公司早在上世紀70年代就已經(jīng)開(kāi)始了滲透泵技術(shù)的開(kāi)發(fā)，直至今日，滲透泵技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了數代。Concerta于2000年獲得FDA批準，是ALZA的代表作之一。Concerta使用了Alzet技術(shù)（植入滲透泵技術(shù)，Implantableosmoticsystem），藥物近零級動(dòng)力學(xué)釋放，做到一日一次的同時(shí)，藥物豐谷效應明顯降低，副作用明顯減少。但是該產(chǎn)品起效稍慢，藥片太大，長(cháng)半徑為12mm-18mm，而且只能整片吞服，兒童的吞咽問(wèn)題仍未有效解決。不過(guò)該產(chǎn)品因療效的優(yōu)勢和強生強大的銷(xiāo)售能力作后盾，在市場(chǎng)上取得了極大的成功，根據強生年報，本品在2013年達銷(xiāo)售峰值，銷(xiāo)售額為13.3億美元。

　　Concerta藥時(shí)曲線(xiàn)（FDA說(shuō)明書(shū)）

　　第三階段微丸包衣

　　微丸包衣技術(shù)早在上世紀八十年代就已經(jīng)成熟，在哌甲酯上的首次應用是MetadateCD。微丸包衣的緩控釋制劑優(yōu)勢在于：1）多單元釋放，可有效降低個(gè)體差異；2）靈活組合不同釋放速率的丸子，可實(shí)現藥物的控制釋放、多時(shí)相釋放；3）可取出膠囊中的丸子與食物同服，改善吞咽障礙。MetadateCD由Elan公司和UCB開(kāi)發(fā)，2001年獲得FDA批準。MetadateCD是一種由速釋微丸和緩釋微丸混合灌裝的膠囊，在服用后可快速起效的同時(shí)，還可以長(cháng)時(shí)間控制釋放，根據UCB年報顯示，MetadateCD在2007年達銷(xiāo)售峰值，銷(xiāo)售額為1.16億美元。

　　MetadateCD藥時(shí)曲線(xiàn)（FDA說(shuō)明書(shū)）

　　自MetadateCD之后，基本所有美國上市的哌甲酯口服制劑都是雙時(shí)相、多單元釋放的產(chǎn)品，包括諾華自家的RitalinLA（2002年上市）膠囊，以及最近幾年上市的緩釋口服液、緩釋口崩片、緩釋咀嚼片等。

　　MetadateCD雙時(shí)相釋放微丸示意圖

　　第四階段透皮給藥

　　現代的透皮給藥技術(shù)（TransdermaldrugdeliverysystemTDDS）誕生于上世紀七十年代末八十年代初，代表公司是ALZA。隨著(zhù)技術(shù)的日漸成熟，產(chǎn)品也逐漸多起來(lái)，截止目前，已經(jīng)有上百個(gè)透皮制劑獲得批準上市。當今TDDS領(lǐng)域技術(shù)最先進(jìn)公司的當屬日本的久光制藥，2016年透皮制劑銷(xiāo)售額達12億美元。Daytrana由久光制藥的美國分公司Novenpharm申請上市。Daytrana使用了一項名為Matrix透皮給藥技術(shù)，由三層不同的材料組成，詳見(jiàn)下圖。貼膏對于兒科用藥的優(yōu)勢不言而喻，不但可以避免吞咽障礙、口感問(wèn)題，還能長(cháng)時(shí)間持續釋放藥物，順應性極好。同時(shí)，TDDS也是未來(lái)藥物制劑發(fā)展的重要方向，有文獻報道約三分之一的藥物都具有改TDDS的潛力。根據久光制藥年報，Daytrana于2014年達銷(xiāo)售峰值，銷(xiāo)售額為6400萬(wàn)美元。

　　Daytrana透皮帖示意圖

　　第五階段微粒載藥

　　AdzenysXR-ODT

　　微粒不同于微丸，也不同于微球。目前有兩家公司技術(shù)比較先進(jìn)，包括本文開(kāi)頭提到的Neospharma和Trispharma。這兩家公司基于不同的樹(shù)脂材料，各自發(fā)展了自己的專(zhuān)利技術(shù)平臺，其中Trispharma的LiquiXR技術(shù)平臺是基于一種名為Gellangum（AmberliteTM）離子交換樹(shù)脂，而Neospharma的XR-ODT技術(shù)平臺是基于聚磺苯乙烯。制備技術(shù)方面，二者具有諸多相似之處，都是在溶液系統中，將樹(shù)脂制備成類(lèi)似于微球的顆粒，然后通過(guò)離子交換將藥物載入到顆粒中，再進(jìn)行流化床包衣。后續工藝又類(lèi)似于微丸，但比微丸更小，直徑在100微米左右，可以制成口服液，供年齡較小的孩子口服，同時(shí)顆粒具有較好的韌度和強度，可進(jìn)一步壓片、甚至被咀嚼后也能保證不破裂。

　　XR-ODT技術(shù)示意圖（Neospharma官網(wǎng)）

　　微粒載藥技術(shù)不僅擁有微丸包衣技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，可靈活多變地包衣（如速釋、腸溶、緩釋?zhuān)巡煌尫潘俾实奈⒘Ｗ杂山M合，靈活控制釋放曲線(xiàn)，還具有微丸不具備韌度和強度。截止目前，已經(jīng)有多個(gè)產(chǎn)品獲得批準，這種技術(shù)在兒科藥品方面的應用將會(huì )越來(lái)越廣泛。

　　FDA批準的微粒載藥產(chǎn)品

　　討論

　　近年來(lái)，關(guān)注孩子健康的人越來(lái)越多，關(guān)注ADHD的人也漸漸多起來(lái)，在不遠的未來(lái)，ADHD或許能成為一個(gè)規模龐大的市場(chǎng)，未雨綢繆永遠不是壞事。最近，衛計委兩次公開(kāi)了兒童急缺用藥鼓勵研發(fā)的藥品清單，其中ADHD用藥胍法辛就名列其中。拋開(kāi)ADHD不談，從技術(shù)層面上講，要把兒科藥品做好做強，這些技術(shù)無(wú)不值得業(yè)內同仁去研究與開(kāi)發(fā)。在一致性評價(jià)費用高昂、仿制藥門(mén)檻越來(lái)越高、市場(chǎng)競爭越來(lái)越激烈的今天，換種策略，從事DDS（drugdeliverysystem）的開(kāi)發(fā)，或許是制勝之道。

　　此外，信息化時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，我們不能再“閉門(mén)造車(chē)”，要“走出去”，也要“帶回來(lái)”。CFDA加入ICH已經(jīng)為我國新藥全球化帶來(lái)了契機，而新制劑開(kāi)發(fā)就是一條捷徑。