我國每年約70萬(wàn)人死于冠心病，約占心血管死亡人數的五分之一。冠心病的主要死亡原因是以不穩定斑塊破裂和血栓形成為主要病理基礎的急性冠脈綜合征（ACS），抗血小板治療是ACS的核心治療策略。近30年以來(lái)，抗血小板藥物經(jīng)歷了不斷探索研發(fā)、循證試驗、臨床實(shí)踐和安全評估的歷程。本文通過(guò)回顧30年抗血小板研發(fā)史及相關(guān)循證研究（表），從循證角度分析抗栓理念的變遷。

　　關(guān)鍵詞一：有效抗栓

　　阿司匹林是首個(gè)被證實(shí)有抗血小板效應的藥物，通過(guò)阻斷血栓烷A2（TXA2）的形成而實(shí)現對血小板功能持續抑制。

　　但鑒于阿司匹林單一的抗血小板效應不足以使高危ACS患者獲益，另一種更強效的口服抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑應運而生。P2Y12受體抑制劑的主要機制為干擾二磷酸腺苷（ADP）介導的血小板活化，從而發(fā)揮抗血小板效應。

　　1991年，首個(gè)P2Y12受體抑制劑噻氯匹定首先獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準。然而，噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件（AEs）發(fā)生率高，很快被1997年獲批上市的P2Y12受體抑制劑氯吡格雷替代。

　　氯吡格雷是迄今臨床應用最廣、時(shí)間最長(cháng)和研究證據最多的P2Y12抑制劑。早在1996年，CAPRIE研究就在高危缺血事件[新發(fā)缺血性卒中、心肌梗死（MI）或有癥狀的周?chē)懿。≒AD）]患者中比較評估了氯吡格雷和阿司匹林療效和安全性，證實(shí)氯吡格雷組缺血性卒中、MI或血管性死亡發(fā)生率顯著(zhù)低于阿司匹林組，胃腸道出血等AEs發(fā)生率也低于阿司匹林組。

　　其后，CURE研究證實(shí)，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林基礎上聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）顯著(zhù)降低ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要復合終點(diǎn)事件發(fā)生率達20%，且患者致死性出血事件或出血性卒中發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異。CURE研究標志著(zhù)阿司匹林基礎上聯(lián)合P2Y12受體抑制劑氯吡格雷的DAPT時(shí)代到來(lái)。

　　氯吡格雷的抗血小板獲益確立后，抗血小板藥物的研發(fā)并未停止。與氯吡格雷同屬噻吩吡啶類(lèi)的前體類(lèi)P2Y12受體抑制劑普拉格雷，以及非前體類(lèi)P2Y12受體抑制劑如替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等相繼研發(fā)和獲批問(wèn)世，這些新型P2Y12受體抑制劑顯示了更強的抗血小板效應。例如，替格瑞洛作為活性藥物，能夠直接、可逆地作用于P2Y12受體并抑制腺苷攝取，抗血小板作用強。然而，更強的抗栓效應能否帶來(lái)更佳的獲益/風(fēng)險比尚需進(jìn)一步研究驗證。

　　關(guān)鍵詞二：中國證據

　　由于人種、醫療環(huán)境等的不同，中國本土的循證證據無(wú)疑對臨床實(shí)踐更具啟示作用。與其他P2Y12受體抑制劑相比，氯吡格雷有最多的中國患者研究證據和使用經(jīng)驗。

　　筆者所在醫院等開(kāi)展的COMMIT-CCS2研究共納入45852例發(fā)病24h內入院的MI患者，其中大部分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。研究表明，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林能夠顯著(zhù)降低復合終點(diǎn)（死亡、再發(fā)MI和卒中）的相對風(fēng)險9%和死亡風(fēng)險7%，無(wú)論接受溶栓治療與否均可獲益，氯吡格雷組致死性出血、需輸血的出血或顱內出血風(fēng)險較阿司匹林單藥無(wú)顯著(zhù)差異。

　　另一項我國參與的CURRENT-OASIS7研究共納入25086例（其中中國患者2000多例）計劃接受早期（<72小時(shí)）有創(chuàng )治療策略的ACS患者，證實(shí)PCI患者接受負荷600mg劑量后續用150mg劑量6天，繼以75mg維持方案較標準劑量的氯吡格雷顯著(zhù)降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險14%和確定的支架內血栓形成風(fēng)險46%。與之相比，新型P2Y12受體抑制劑則需要更多的中國人群證據。

　　關(guān)鍵詞三：權衡風(fēng)險

　　伴隨抗血小板治療理念和策略的進(jìn)一步發(fā)展，精準抗血小板和個(gè)體化抗血小板時(shí)代已逐步到來(lái)。更高的抗血小板治療標準，要求我們在臨床實(shí)踐中不僅要考慮藥物的療效，更應當權衡風(fēng)險，獲得更高的獲益/風(fēng)險比。

　　權衡風(fēng)險首先需平衡血管事件獲益和出血事件風(fēng)險。CAPRIE研究、CURE研究、CREDO研究和COMMIT-CCS2研究等大量隨機對照試驗（RCT）證據均顯示了氯吡格雷單藥及阿司匹林基礎上聯(lián)合氯吡格雷DAPT具有較低的大出血、致死性出血和顱內出血風(fēng)險。新型抗血小板藥物為進(jìn)一步增加抗血小板療效帶來(lái)希望，然而更高的出血風(fēng)險和AEs發(fā)生率等安全性問(wèn)題，需要我們進(jìn)一步評價(jià)其獲益。

　　此外還需考慮聯(lián)合抗血小板用藥的安全性。WOEST研究證實(shí)，華法林聯(lián)合氯吡格雷二聯(lián)抗栓與華法林聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林三聯(lián)抗栓相比，總出血、多發(fā)性出血事件發(fā)生率和接受輸血治療率降低，同時(shí)不增加心血管事件風(fēng)險。薈萃分析進(jìn)一步顯示，對于缺血性心臟病患者，氯吡格雷較安慰劑可有效降低卒中發(fā)生率，而其他P2Y12受體抑制劑在卒中預防方面與氯吡格雷相比并無(wú)顯著(zhù)增益[EurHeartJ2011;32(AbstractSuppl):555]。

　　基于更多的有效性和安全性證據、更高的獲益/風(fēng)險和更明確的中國應用證據，包括我國《2015STEMI診斷和治療指南》在內的多項指南中氯吡格雷的證據級別均高于其他P2Y12抑制劑，顯示了權衡獲益/風(fēng)險對于優(yōu)化抗血小板治療的重要意義。

　　小結

　　縱觀(guān)30年的抗血小板藥物研發(fā)歷程，既是對抗血小板不斷深入的探索和干預歷程，也是心血管專(zhuān)業(yè)工作者對減少血栓事件風(fēng)險，改善患者生存預后的不懈奮斗歷程。嚴謹科學(xué)的循證研究和真實(shí)世界的臨床實(shí)踐奠定了抗血小板在冠心病治療策略中的基石地位，也砥礪出了療效顯著(zhù)、獲益充分和安全耐受的抗血小板藥物。

　　與此同時(shí)，抗栓理念也經(jīng)歷了由抗栓效應為主、到改善獲益為重、再到安全性和耐受性為先的轉變。基于循證，遵循指南，安全與療效并重，選擇平衡獲益與風(fēng)險、早期和持續獲益、依從性和聯(lián)合用藥更優(yōu)的抗血小板方案，是切實(shí)改善ACS患者預后，實(shí)現質(zhì)量抗栓的有效途徑。