以P2Y12受體抑制劑為基礎的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）二級預防的基石，能夠顯著(zhù)改善ACS患者和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者的近遠期獲益。獲益源于機制，P2Y12受體抑制劑通過(guò)抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板P2Y12受體結合，有效減少血小板聚集，從而預防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊進(jìn)展、斑塊破裂和血栓形成。本文以最新循證證據為基礎，從機制角度分析P2Y12受體抑制劑的研發(fā)歷程、作用特點(diǎn)和獲益風(fēng)險，為臨床DAPT藥物選擇策略提供參考。

　　機制決定地位：

　　P2Y12抑制劑是抗血小板治療基石

　　以血小板早期活化、持續作用和迅速響應為代表的病理生理機制是ACS患者AS病變始動(dòng)、進(jìn)展和不良結局的重要決定因素。

　　P2Y12受體抑制劑是繼阿司匹林、雙嘧達莫之后，在上個(gè)世紀末被研發(fā)的抗血小板藥物。從首個(gè)P2Y12受體抑制劑噻氯匹定，到氯吡格雷，再到普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等，逐漸積累的證據表明，P2Y12受體抑制劑通過(guò)抑制血小板和其他相關(guān)藥理學(xué)作用有效延緩AS進(jìn)展，降低心血管事件風(fēng)險并顯著(zhù)改善ACS患者的預后。以阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的DAPT策略成為ACS和PCI支架置入術(shù)后患者治療的最重要策略。

　　機制決定獲益：

　　代謝作用特點(diǎn)決定療效與安全

　　噻氯匹定的研發(fā)讓P2Y12受體抑制劑登上歷史舞臺。與阿司匹林不同，噻氯匹定不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了血小板聚集過(guò)程本身和血小板因子釋放，具有顯著(zhù)的抗血栓作用。但噻氯匹定臨床應用后不久，就因不良事件（AEs）發(fā)生率高等被氯吡格雷取代。

　　1997年上市的氯吡格雷是P2Y12受體抑制劑的代表性藥物，盡管氯吡格雷與噻氯匹定的結構相似，但其抗血小板作用更強，不良反應顯著(zhù)減少。氯吡格雷在體內經(jīng)肝臟CYP450酶轉化成活性代謝產(chǎn)物，在肝內經(jīng)2步代謝發(fā)揮顯著(zhù)的抗血小板作用。

　　臨床長(cháng)期、廣泛的實(shí)踐和應用為氯吡格雷積累了大量高水平循證研究證據，大量隨機對照試驗（RCT）均證實(shí)氯吡格雷可以常規、有效和安全地用于A(yíng)CS患者的二級預防，兼顧強效抗血小板和較低出血風(fēng)險，與阿司匹林聯(lián)用的有效性和安全性?xún)?yōu)于單獨應用阿司匹林。

　　氯吡格雷在臨床上得到了廣泛的應用，直至2009年，一系列新型P2Y12受體抑制劑才陸續被研發(fā)和應用，雖然普拉格雷和替格瑞洛獲準上市并獲得指南推薦，但截至目前為止氯吡格雷仍是使用最廣泛的P2Y12受體抑制劑。

　　抗血小板和出血風(fēng)險是對立統一的矛盾體，因此追求更迅速、更強的抗血小板作用不能以犧牲安全性為代價(jià)。新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷和替格瑞洛等盡管通過(guò)簡(jiǎn)化體內代謝過(guò)程可能發(fā)揮迅速起效的抗血小板作用，但同時(shí)帶來(lái)了顯著(zhù)的出血風(fēng)險。

　　TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷較氯吡格雷與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）無(wú)關(guān)的TIMI定義大出血、致命性出血風(fēng)險顯著(zhù)升高；亞組分析顯示，普拉格雷對年齡>75歲和體重<60kgACS患者的臨床獲益不明顯，而出血風(fēng)險升高[NEnglJMed2007,357(20):2001]。

　　PLATO研究安全性結果顯示，替格瑞洛組較氯吡格雷組非CABG相關(guān)性主要出血（研究標準和TIMI標準）、非致死性和致死性顱內出血發(fā)生率升高，提示患者凈獲益或因安全性結果而大打折扣。

　　新型P2Y12受體抑制劑普拉格雷在體內只需一步代謝，快速轉化為活性代謝產(chǎn)物，替格瑞洛則可作為活性藥直接作用。然而，上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是否能實(shí)現更快速的抗血小板效應，最終真正獲益呢？我們不妨從藥物機制研究中尋找答案。

　　多中心、隨機、雙盲ONSET/OFFSET研究共納入穩定性冠心病患者123例，比較評價(jià)了替格瑞洛、氯吡格雷或安慰劑起效時(shí)和停藥后的抗血小板作用。盡管結果顯示了替格瑞洛負荷劑量后30分鐘內起效且作用消退更快，但分析該研究的入選標準后不難發(fā)現，研究對象基線(xiàn)為年齡≥18歲、接受阿司匹林治療的穩定性冠心病患者，不僅明確排除了接受冠狀動(dòng)脈支架治療的患者，還排除了合并吸煙、糖化血紅蛋白（HbA1c）≥10%和心衰等高危人群，樣本量和評價(jià)指標也存在明顯局限[Circulation2009,120(25):2577]。

　　鑒于穩定性冠心病病理生理機制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄所致的心肌缺血，而ACS則與斑塊破裂繼發(fā)血栓形成有關(guān)，存在較大差異，因此ONSET/OFFSET研究結果是否適用于A(yíng)CS患者仍有待商榷。

　　血小板抑制藥物快速作用（RAPID）研究比較了普拉格雷60mg負荷劑量或替格瑞洛360mg加倍負荷劑量對接受直接PCI治療ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的抗血小板作用，結果顯示，應用負荷劑量后1小時(shí)兩組僅有半數患者達到有效的血小板抑制，高殘留血小板反應的發(fā)生率分別高達43%和56%，提示加倍負荷劑量的替格瑞洛仍不能達到快速的抗血小板效應[AmHeartJ2014,167(6):909]。一項RCT亦證實(shí)，對于行直接PCI治療的STEMI患者，普拉格雷60mg或替格瑞洛180mg負荷劑量均存在起效延遲和血小板反應的個(gè)體差異[CircCardiovascInterv2012,5(6):797]。

　　此外，替格瑞洛對ADP、血小板的抑制程度呈濃度依賴(lài)性，每日兩次、嚴格間隔12小時(shí)足量給藥才可能發(fā)揮作用，在一定程度上也局限了藥物的臨床應用。

　　除以上藥物外，坎格雷洛和依諾格雷等亦被嘗試通過(guò)不同機制作用于P2Y12受體，其療效和安全性尚在探索中，目前國內尚無(wú)應用經(jīng)驗。綜合PLATO、RAPID、ONSET/OFFSET等研究結果可以看出，基于機制創(chuàng )新的新型P2Y12受體抑制劑在A(yíng)CS/PCI患者中的抗血小板獲益仍不明確，在特定人群中的獲益也受到了顯著(zhù)出血風(fēng)險和不良反應的嚴重影響，對其應用應持審慎態(tài)度。

　　機制決定成敗：

　　不良反應導致抗血小板藥物退市

　　再次審視抗血小板藥物的發(fā)展演變歷程不難發(fā)現，評價(jià)一種抗血小板藥物是擴大范圍應用還是退市的主要原因是安全性，我們還可以從機制角度分析其原因。

　　以經(jīng)典的抗血小板藥物雙嘧達莫為例。雙嘧達莫通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性阻止環(huán)磷酸腺苷（cAMP）降解，提高血小板cAMP水平，進(jìn)而抑制血小板的黏附和聚集。研究顯示，雙嘧達莫與阿司匹林聯(lián)合治療缺血性卒中的療效優(yōu)于阿司匹林單藥。

　　然而，雙嘧達莫能通過(guò)抑制心肌中的腺苷脫氫酶對腺苷滅活增加腺苷水平，從而擴張冠狀動(dòng)脈小分支。心肌缺血時(shí)如大量應用雙嘧達莫，可導致非缺血區的冠狀動(dòng)脈明顯擴張，而缺血區血管已發(fā)生代償性擴張，因此發(fā)生“竊血”現象，使缺血區更加缺血，加重心肌損害。這種嚴重不良反應導致了雙嘧達莫退出歷史舞臺。同樣因AEs退市的還有噻氯匹定。

　　替格瑞洛作為直接起效的抗血小板藥物，與雙嘧達莫類(lèi)似，也具有抑制腺苷攝取的作用，可導致局部腺苷水平的升高。PLATO研究、PEGASUS-TIMI54研究顯示替格瑞洛較氯吡格雷或安慰劑更常見(jiàn)的呼吸困難AEs或源于這一機制。

　　2013年發(fā)表的一篇綜述指出，替格瑞洛可能通過(guò)增加腺苷水平、特異性受體的親和性變化以及劑量依賴(lài)反應導致紅細胞三磷酸腺苷（ATP）釋放量增加等潛在機制，引起呼吸困難等不良反應[Pharmacotherapy2013,33(8):882]。此外，PLATO研究顯示，替格瑞洛治療后肌酐和尿酸升高的發(fā)生率亦高于氯吡格雷。

　　由此可見(jiàn)，替格瑞洛抑制腺苷攝取、增加腺苷水平等額外機制盡管可以增強抗血小板效應和血管舒張作用，但也可能導致嚴重AEs風(fēng)險。因此，對于新型P2Y12受體抑制劑，我們應在進(jìn)一步探究其機制的基礎上，權衡獲益/風(fēng)險后應用。

　　在P2Y12受體抑制劑快速發(fā)展的今天，我們對抗血小板治療的認識應當更加深入和理性。盡管噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷等抗血小板的機制類(lèi)似，但因藥物化學(xué)結構、代謝方式和途徑、受體結合形式和部位等方面的差異，導致各自藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，最終表現為臨床獲益和風(fēng)險上的異同。對于A(yíng)CS患者，氯吡格雷是迄今心血管獲益證據最多，也是不良反應風(fēng)險最低、耐受性最好的P2Y12受體抑制劑。以藥物機制為本，透過(guò)現象認識抗血小板治療獲益的本質(zhì)，是實(shí)現高質(zhì)量、個(gè)體化抗血小板管理策略的重要基礎。