去年12月，幾十名科學(xué)家云集美國馬里蘭州貝塞斯達(Bethesda)的美國囊性纖維化基金會(huì )(CysticFibrosisFoundation)總部。這些科學(xué)家均來(lái)自于學(xué)術(shù)機構和初創(chuàng )公司，他們在該基金會(huì )四樓的會(huì )議室召開(kāi)會(huì )議，探討對抗囊性纖維化，這一影響著(zhù)3萬(wàn)美國人的致命的肺部疾病的新方法。這個(gè)基金會(huì )的目標是，讓囊性纖維化這個(gè)罕見(jiàn)病成為科學(xué)家的創(chuàng )新療法，如基因編輯或干細胞治療攻克的首要目標。自1994年起領(lǐng)導該基金會(huì )的RobertBeall表示，“我們希望他們能把這類(lèi)藥列入2015年的在研項目中，而不是等到以后的某個(gè)時(shí)間。”
全美最有錢(qián)的基金會(huì )
科學(xué)家們有足夠的理由去關(guān)注Beall的想法：他的基金會(huì )有錢(qián)，而且是很多錢(qián)，而這些錢(qián)正是通過(guò)尋找新
藥物而獲得的。2012年，一個(gè)名為Kalydeco藥丸成為首個(gè)獲得FDA批準用于從病因上治療某一特定類(lèi)型囊性纖維化的藥物。自上世紀九十年代末開(kāi)始，囊性纖維化基金會(huì )共資助了藥企Vertex大約1.5億美元，以換取該公司研究藥物上市后的銷(xiāo)售提成。而Vertex是Kalydeco的開(kāi)發(fā)商。就在這家基金會(huì )12月召開(kāi)會(huì )議前兩周，它將所持有的Kalydeco的權益出售給一家投資公司，獲得33億美元。
慈善事業(yè)的暴利：囊性纖維化基金會(huì )資助藥企開(kāi)發(fā)藥物以獲取利潤，是美國專(zhuān)注于疾病的慈善機構中凈資產(chǎn)最多的
突然間，囊性纖維化基金會(huì )成為美國凈資產(chǎn)最多的疾病慈善機構。絕大多數醫療慈善機構都沒(méi)有從它們所資助的研究中獲取過(guò)什么錢(qián)，更沒(méi)有一家曾經(jīng)獲得如此多的收益。現在，囊性纖維化基金會(huì )的凈資產(chǎn)比美國癌癥協(xié)會(huì )、美國心臟學(xué)會(huì )和美國
糖尿病學(xué)會(huì )三家的總和還要多。這個(gè)方法還催生了更多的醫學(xué)發(fā)展。Vertex的另一個(gè)藥物，治療囊性纖維化最常見(jiàn)的一種基因突變的Orkambi于今年7月2日獲得FDA批準。
囊性纖維化基金會(huì )的目標曾經(jīng)是尋找治療方法，但是現在它幫助開(kāi)發(fā)了兩個(gè)很有前景的藥物。不過(guò)Vertex獲得FDA批準的兩個(gè)藥物都價(jià)格高昂：不考慮保險公司折扣，Kalydeco的標價(jià)大約是每年30萬(wàn)，Orkambi是一年25.9萬(wàn)。對此，Beall表示，“我們已經(jīng)攻克了最難的問(wèn)題，讓這些患者有藥可治，那么也一定能讓患者用上藥。”這家基金會(huì )需要做的是確保患者能夠實(shí)際上使用到藥物，這并不容易。
這類(lèi)藥物的高價(jià)格意味著(zhù)，一些醫保計劃可能會(huì )猶豫是否將其納入覆蓋范圍。美國阿肯色州的Medicaid計劃（美國一項低收入者的政府醫療補助計劃）一開(kāi)始拒絕將Kalydeco納入報銷(xiāo)范圍，后來(lái)在一起訴訟后才不得不接受。美國以外地區的一些監管機構也同樣因為價(jià)格而遲遲沒(méi)有批準這個(gè)藥物。雖然Vertex為沒(méi)有保險的病人提供了援助計劃，但是這類(lèi)援助很少能覆蓋全部的藥價(jià)。
隨著(zhù)用于常見(jiàn)病的重磅炸彈藥物開(kāi)發(fā)的枯竭，
制藥行業(yè)正日益關(guān)注能帶來(lái)豐厚利潤的罕見(jiàn)病藥物。經(jīng)驗告訴我們，新的孤兒藥一定是價(jià)格昂貴的。雖然囊性纖維化基金會(huì )還沒(méi)有想出來(lái)如何確保患者獲得藥物，但該基金會(huì )可能帶來(lái)了一個(gè)開(kāi)發(fā)新藥物的模式。Beall說(shuō)，“我們是第一個(gè)這么干的，當你有20個(gè)、甚至30個(gè)孤兒病新藥物時(shí)會(huì )發(fā)生什么？”
迫于無(wú)奈的選擇
囊性纖維化是因為基因突變，影響了水和鹽透過(guò)細胞膜而引發(fā)的疾病。患者的肺部、胰腺和其他器官會(huì )產(chǎn)生粘液，引起腹痛和體重減輕。粘液還是的患者呼吸困難，容易發(fā)生致命的肺部感染。
當1955年囊性纖維化基金會(huì )成立時(shí)，絕大多數患者在學(xué)齡前就去世了。今天，他們中很多人能活到40多歲，基金會(huì )對此功不可沒(méi)。上世紀六十年代，該基金會(huì )建立了一個(gè)患者登記系統，收集數據和組織標本，以便更好地了解這一疾病及其
遺傳學(xué)基礎。基金會(huì )還設立了門(mén)診部提供專(zhuān)門(mén)的治療，幫助患者管理疾病。現在，全美國共有超過(guò)110個(gè)這樣的門(mén)診部。
哪怕在Kalydeco面世之前，囊性纖維化的治療就在不斷地進(jìn)步中。患者可以補充酶來(lái)幫助消化，還可以使用其他一些藥物增強肺功能。新型抗生素可以應對肺部感染。雖然這些科學(xué)上的進(jìn)步都延長(cháng)了患者的生命，但是并沒(méi)有從根本上治療疾病。轉折發(fā)生在1989年，這一年密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現了導致疾病發(fā)生的基因突變。
1994年當Beall出任基金會(huì )首席執行官時(shí)，他不滿(mǎn)于該組織的停滯不前。于是，他說(shuō)服董事會(huì )下了個(gè)大賭注：資助營(yíng)利性公司研發(fā)疾病藥物，而不是將研究經(jīng)費分散地撒在各個(gè)學(xué)術(shù)實(shí)驗室。這個(gè)方法在醫學(xué)研究領(lǐng)域被稱(chēng)為公益性創(chuàng )投。Beall希望采用風(fēng)險投資的方法，投資于高風(fēng)險、高回報的早期藥物項目，來(lái)實(shí)現治愈囊性纖維化這一目標。
“這真的完全是出于無(wú)奈，”Beall表示。學(xué)術(shù)機構的實(shí)驗室進(jìn)展緩慢，在同一時(shí)間里對數個(gè)化合物的有效性進(jìn)行研究。而B(niǎo)eall想要的，是與使用一種新的、被稱(chēng)為超高通量篩選的技術(shù)來(lái)快速篩選分析的公司合作。1998年起，Beall開(kāi)始一家家地與這類(lèi)公司接觸。只有一家公司回應了他，是位于圣迭戈的AuroraBiosciences，這家公司是Vertex的前身。該公司有一名科學(xué)家曾研究過(guò)囊性纖維化這個(gè)疾病。
囊性纖維化基金會(huì )與Aurora達成了協(xié)議，資助后者篩選有可能根治這種疾病的化合物。作為回報，一旦研究的藥物上市，該基金會(huì )將獲取藥物的部分收入。1999年基金會(huì )設立了一個(gè)小型初始基金。在接下來(lái)的幾年里，基金會(huì )承諾將投入4億美元資助幾十家營(yíng)利性質(zhì)的制藥公司，從默默無(wú)聞的初創(chuàng )公司到諸如輝瑞、夏爾(Shire)和健贊之類(lèi)的巨頭。
來(lái)自高藥價(jià)的質(zhì)疑
Vertex的囊性纖維化藥物在醫學(xué)上取得了重大突破，但高定價(jià)也為其帶來(lái)了批評聲。Kalydeco獲得批準后，一些囊性纖維化醫生立即聲稱(chēng)每年高達六位數的成本極不合理。但這家公司不認為藥價(jià)阻礙了患者獲得藥物。Vertex發(fā)言人ZachBarber表示，“據我們所知，在美國沒(méi)有一個(gè)患者因為負擔不起而無(wú)法獲得Kalydeco”。Vertex為部分患者提供了折扣價(jià)甚至免費用藥計劃，但并沒(méi)有透露獲益的病人到底有多少。Barber稱(chēng)公司需要回收資金用于開(kāi)發(fā)未來(lái)的藥物。而該公司的收入幾乎全部來(lái)源于Kalydeco。
囊性纖維化基金會(huì )不認為它們幫助太高了藥物的價(jià)格。不過(guò)Beall表示，當他知道Vertex計劃定價(jià)時(shí)，也震驚于Kalydeco如此高的價(jià)格。但另一方面，他認為，一個(gè)獲利豐厚的藥物可以吸引其它公司進(jìn)入囊性纖維化藥物的研發(fā)，特別是針對那些帶有特定的基因突變，不能使用Kalydeco或Orkambi治療患者。他說(shuō)，“如果這個(gè)藥的價(jià)格一年是1萬(wàn)美元，我想其它制藥公司，比如輝瑞和健贊，就不會(huì )考慮進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。”
如何從根本上實(shí)現突破
囊性纖維化基金公益性創(chuàng )投的模式為其贏(yíng)得了一些崇拜者，但是也引發(fā)了一些問(wèn)題，比如這個(gè)模式是否能從根本上解決罕見(jiàn)病患者的問(wèn)題——開(kāi)發(fā)緩慢？6800多種罕見(jiàn)病中目前僅有幾百個(gè)有治療藥物。FDA每年批準的新藥總共也只有幾十個(gè)。按照目前的速度，數千種疾病在未來(lái)很長(cháng)時(shí)間內還是沒(méi)有治療藥物。
突破需要像囊性纖維化基金會(huì )這樣收集了幾十年的信息，包括患者、組織庫以及數百個(gè)基因突變的資料。眼下，各種疾病的大量此類(lèi)信息分屬于各個(gè)基金會(huì )、公司和學(xué)術(shù)實(shí)驗室，無(wú)法共享。
這意味著(zhù)一家公司花費時(shí)間和金錢(qián)去研究的一個(gè)化合物可能另一家公司已經(jīng)證明無(wú)效。如果每個(gè)類(lèi)似Kalydeco或Orkambi的成功都需要復制所有的工作，數億美元的投資和長(cháng)達幾十年的開(kāi)發(fā)時(shí)間，那么藥物的售價(jià)肯定居高不下。GeneticAlliance是一個(gè)由1200多家疾病組織組成的聯(lián)盟，該組織的總裁SharonTerry說(shuō)，“什么是我們應該做的？滿(mǎn)足于從一個(gè)藥中獲益30萬(wàn)美元？這種模式能維持多久？我們需要找到一個(gè)更好的辦法。”
囊性纖維化基金會(huì )現在面臨的下一個(gè)挑戰是，如何讓救命藥的高價(jià)不成為阻礙患者獲取藥物的障礙。Orkambi被批準的適應癥在美國有8500名患者，是Kalydeco的四倍。該基金會(huì )非常關(guān)注這個(gè)藥物，希望用它來(lái)測試到底多少價(jià)格是合理的。另外，該基金會(huì )負責人Beall表示，希望基金會(huì )能夠參與到藥品定價(jià)，就像它們通過(guò)公益性創(chuàng )投幫助開(kāi)發(fā)一樣。不過(guò)他表示，不知道如何妥善處理患者獲得藥物和藥企獲得經(jīng)濟利益之間的平衡，“我不能給你一個(gè)答案，我們的患者只是很高興我們有了一個(gè)解決辦法。”
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