2019年11月3日中國科學(xué)院上海藥物研究所傳出的信息表明，由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的一款治療阿爾茨海默癥的新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）已通過(guò)國家藥品監督管理局批準，其可用于輕度至中度阿爾茨海默癥，改善患者認知功能。也是全球首個(gè)糖類(lèi)多靶抗阿爾茨海默癥創(chuàng )新藥物。借了上海試點(diǎn)藥品上市許可持有人制度、推動(dòng)創(chuàng )新研發(fā)成果的東風(fēng)，得以快速上市，造福阿爾茨海默病患者和家庭。

2019年10月22日，Biogen和日本衛材（Eisai）宣布，與美國FDA溝通后，BIogen計劃在2020年初提交阿爾茨海默癥藥物Aducanumab的上市申請。據悉，Aducanumab是一種能夠與β-淀粉樣蛋白結合，并將其清除出大腦的單克隆抗體，從而治療早期性阿爾茨海默癥。

而真正的大背景是，在過(guò)去的20多年里，全球各大藥企投入數千億美元研發(fā)新藥，但屢戰屢敗，已有320余個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物宣告失敗。目前只有5款藥物可用，但療效均不顯著(zhù)，中國新藥甘露特鈉膠囊獲批前，全球已經(jīng)17年沒(méi)有新藥上市了。但該藥還是面臨諸多爭議，例如藥理不明確、試驗數據存疑、試驗周期過(guò)短、制藥公司在歷史上曾涉嫌夸大宣傳等等。所以說(shuō)，一切要等更多臨床數據出來(lái)才能判斷。

借著(zhù)臨床數據這條線(xiàn)繼續說(shuō)，屠呦呦先生的青蒿素，放在時(shí)代背景下也是令人產(chǎn)生質(zhì)疑的。一個(gè)沒(méi)有博士學(xué)位的實(shí)驗員，從一千多年前古老巫術(shù)醫書(shū)中獲得靈感，然后就找到了一個(gè)抗瘧神藥？但是為什么說(shuō)是真的呢？因為青蒿素經(jīng)受了所有嚴苛的臨床檢驗，今天已經(jīng)是造福世界的神藥。但是一個(gè)有意思的思考是，就算你知道以后的知識及驗證都是對的，那穿越回1960年代，你就能拍胸脯說(shuō)青蒿素就是神藥嗎？不能啊，因為沒(méi)有時(shí)間和量的積累無(wú)法驗證，但你能說(shuō)青蒿素是假的嗎？也不能啊，所以說(shuō)一切科學(xué)應大膽假設，小心求證，需要時(shí)間。

其實(shí)公眾對這款治療阿爾茨海默癥的甘露特鈉膠囊有幾點(diǎn)質(zhì)疑：

1.聯(lián)合開(kāi)發(fā)的企業(yè)叫綠谷制藥，人家之前的一個(gè)大賣(mài)的產(chǎn)品是中華靈芝寶（后更名雙靈固本散），這是一個(gè)保健品，卻以“抗癌神藥”宣傳。并被多家媒體曝出其虛假宣傳，夸大產(chǎn)品療效，這名聲不太好。

2.用藥改善幅度并不大，FDA曾建議藥廠(chǎng)開(kāi)發(fā)AD藥物時(shí)盡量多用集中認知量表保證測量的精度。ADAS指的是阿爾茨海默癥評定量表，cog是指認知部分的分量表。甘露特鈉膠囊藥物臨床實(shí)驗中所用的是ADAS-cog12這個(gè)分量表，滿(mǎn)分為70分。服藥36周后，輕中度測試分比不用藥只改善了2.54分，重度比不用藥改善了4.55分，也就是說(shuō)，輕中度和重度患者相比不用藥患者，都改善了10%。雖然看起來(lái)10%是個(gè)不錯的變化，但上市十多年的美金剛，也是10%的變化，由此來(lái)看，甘露特鈉膠囊的變化幅度并不算大。

3.甘露特鈉膠囊的藥物臨床試驗所用的評價(jià)量表因過(guò)于單一，說(shuō)白了就是測試題角度不全面，說(shuō)服力不強。試驗采用的主要是主觀(guān)評價(jià)體系，剛才提到的ADAS-cog12就是屬于主觀(guān)的評價(jià)體系，而恰恰沒(méi)有可量化的客觀(guān)指標。單用主觀(guān)的評價(jià)體系會(huì )影響數據的準確性。要知道，這是一個(gè)認知測試，如果測試題目相近，通過(guò)認知每次的成績(jì)一定會(huì )越來(lái)越好。這種主觀(guān)指標，有一個(gè)專(zhuān)有名詞叫患者匯報結局，患者報告的結局指標是指將患者報告成果作為重點(diǎn)，主要突出患者的主觀(guān)感受的一種指標。一般通過(guò)病人自填或者訪(fǎng)談的形式，在這個(gè)過(guò)程中，難以避免試驗人員的主觀(guān)性。臨床試驗中可能會(huì )存在的問(wèn)題或情況是，試驗人員有意或無(wú)意引導病人得出自己想要的答案，數據就有偏差。為什么要這么講呢，看下圖，在第24-36周的變化太大，沒(méi)有合理的解釋。面試官誘導回答的可能性是不能排除的。

4.時(shí)間上，36周的試驗還不夠，需要更長(cháng)時(shí)間驗證。與其它“前輩”相比，比如禮來(lái)公司的solanezumab做了3個(gè)三期，最終失敗，40周的時(shí)候還有改善的效果，但到80周時(shí)發(fā)現無(wú)效。美金剛，試驗數據顯示，36周仍然對AD患者有改善效果，但12個(gè)月以后，就開(kāi)始無(wú)效。

5.在2018年美國FDA提出對于早期阿爾茨海默癥患者，可以通過(guò)生物標志物的改善作為療效的證據。但甘露特鈉膠囊研究中，我們沒(méi)有看到經(jīng)典的生物標志物檢測數據（腦脊液Abeta/tau的生物標記物）。現在全球同類(lèi)AD藥物試驗基本都會(huì )同時(shí)測量Abeta/tau生物標記物。而甘露特鈉膠囊該試驗僅用PET觀(guān)察葡萄糖提取一個(gè)次要終點(diǎn)指標，腦脊液相關(guān)Abeta/tau等蛋白都沒(méi)有列入終點(diǎn)指標，難免不會(huì )讓人質(zhì)疑。

6.該藥物臨床試驗披露數據并不多，與這個(gè)藥相關(guān)的藥理、毒理等臨床數據都沒(méi)有披露。

筆者認為，盡管甘露特鈉膠囊存在諸多質(zhì)疑，但是我們不能說(shuō)，綠谷之前有虛假宣傳的“前科”，現在就直接稱(chēng)其為騙子，而且藥監局發(fā)布的信息也是嚴謹的：“國家藥監局要求申請人上市后繼續進(jìn)行藥理機制方面的研究和長(cháng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)時(shí)間數據”。也就是說(shuō)雖然該藥可以上市，但是仍然需要長(cháng)時(shí)間的研究，同時(shí)肯定甘露特鈉膠囊的一定療效，很明顯這和公眾看到的以及宣傳的所謂阿爾茨海默患者福音有很大差距。同時(shí)各位還應看到資本在背后的推動(dòng)作用，也不可否認科學(xué)研究與資本的相互借力關(guān)系。就像前文提到的全球在該病的投入是千億美元級別的，不是一個(gè)公司或是一個(gè)科研單位可承擔的起的，必須借助資本市場(chǎng)和社會(huì )的力量。

所以說(shuō)，從科學(xué)角度來(lái)說(shuō)甘露特鈉膠囊的上市疑點(diǎn)頗多，甚至可以說(shuō)是不夠嚴謹，但從發(fā)展角度來(lái)看，還是利大于弊的。新藥研發(fā)往往需要投入大量人力、資金和時(shí)間，換句話(huà)說(shuō)長(cháng)期“燒錢(qián)”，這和電子市場(chǎng)的研發(fā)還不太一樣，畢竟藥品是給人吃的并且需要很強的周期性。因為沒(méi)有那個(gè)新藥可以短時(shí)間一撮而就，更多的分析還需要等上市后的臨床數據出來(lái)，正所謂摸著(zhù)石頭過(guò)河。是第二個(gè)青蒿素，還是第二個(gè)韓春雨我們要拭目以待。但是利用資本市場(chǎng)撬動(dòng)藥品研發(fā)的做法還是可取的甚至被鼓勵的，只是需要用時(shí)間去打磨。