藥物

廣泛認可的共晶的定義為：由兩種或多種分子和/或離子型的化合物以一定的化學(xué)計量比構成的均相晶態(tài)固體物質(zhì)，并且不是溶劑合物或單純的鹽。通常，共晶中存在藥物活性成分((ActivePharmaceuticalIngredient,API)和共形物(Cocrystalformer,CCF)，但是也存在A(yíng)PI-API型的共晶。共晶藥物具有潛在改善物化性質(zhì)、增加溶解度和生物利用度等優(yōu)勢。有一些藥物最初以鹽的形式審批上市，后來(lái)被發(fā)現是共晶的方式結合，如cafcit?(檸檬酸-咖啡因)和Epilim?(丙戊酸-丙戊酸鈉)。

鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶

鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶片，是化藥1類(lèi)進(jìn)口藥物，由萌蒂(中國)制藥有限公司申請，受理號為JXHL1700131，目前已獲批。

鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶是由兩種鎮痛藥物按摩爾比1:1構成。鹽酸曲馬多是一種非阿片類(lèi)中樞性鎮痛藥物，通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素的再攝取，并增加神經(jīng)元外5-羥色胺的濃度，影響痛覺(jué)傳遞而產(chǎn)生鎮痛作用，與阿片受體具有一定的親和力，具有成癮性。塞來(lái)昔布是一種非甾體類(lèi)抗炎藥物，通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧化酶Ⅱ(COX-Ⅱ)阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發(fā)揮抗炎鎮痛作用。

在2010年，由埃斯蒂文博士實(shí)驗室股份有限公司報道了鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶的單晶結構，在2017年，有關(guān)鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶的單晶結構見(jiàn)文獻報道(圖1)。共晶結構中的氫鍵作用包括，鹽酸曲馬多的Cl原子與塞來(lái)昔布分子的磺胺基團的H原子形成氫鍵，鹽酸曲馬多羥基的H原子和磺胺基團的O原子形成氫鍵。

鹽酸曲馬多和塞來(lái)昔布的結構

溶出度實(shí)驗表明(圖2)，共晶中鹽酸曲馬多是其溶出速率的1/7，而共晶中塞來(lái)昔布是其單獨溶出速率的3倍。因此，鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶對于塞來(lái)昔布的溶出具有很大提升，而對于鹽酸曲馬多的溶解則具有抑制作用。其可能的解釋為，由于塞來(lái)昔布的溶解性差，可能在溶解過(guò)程中形成不溶層，減慢了鹽酸曲馬多的溶出速率，而塞來(lái)昔布充分與溶劑接觸，加快溶解。其重要意義在于，可以有效降低鹽酸曲馬多的最大濃度，降低鹽酸曲馬多的毒副作用和成癮性，同時(shí)提高塞來(lái)昔布最大血藥濃度，增加塞來(lái)昔布的鎮痛作用。

生物實(shí)驗結果顯示，共晶在抗異常性疼痛及抗痛覺(jué)過(guò)敏等模型中ED50值有明顯降低;在大鼠爪切割手術(shù)后的疼痛模型中，對機械異常性疼痛的抗異常性疼痛的相互作用中，實(shí)驗點(diǎn)((消旋)-曲馬多·HCl-塞來(lái)昔布(1:1)的共晶體ED50，分子量比率(1:1.27)處于遠低于理論的ED50(黑色)的位置，表明顯著(zhù)的(P<0.05)協(xié)同相互作用。

在2017年，有文獻報道了鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶的Ⅰ期臨床試驗。在健康人群中進(jìn)行了4種隨機開(kāi)放試驗：

①鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶

②鹽酸曲馬多

③塞來(lái)昔布

④鹽酸曲馬多+塞來(lái)昔布

試驗結果顯示：

在試驗①②④中鹽酸曲馬多的最大血藥濃度分別為263、346、349ng/ml，AUC面積分別為3029、2979、3119ng·h/ml，達到最大血藥濃度時(shí)間分別為2.7、1.8、1.8h；在實(shí)驗①③④中塞來(lái)昔布的最大血藥濃度分別為313、449、284ng/ml，AUC面積分別為2183、3093、2856ng·h/ml，達到最大血藥濃度的時(shí)間分別為1.5、2.3、3.0h。時(shí)間結果表明，共晶對鹽酸曲馬多的吸收具有明顯抑制作用，而對塞來(lái)昔布的吸收速率則有明顯加快，且與組合物相比，吸收有明顯改善。實(shí)驗所得結論為，與鹽酸曲馬多、塞來(lái)昔布及兩者組合相比，鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶中API的藥代動(dòng)力學(xué)參數通過(guò)共晶作用得到了改善。

總結

目前，與鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶片相關(guān)的文獻報道有2篇，分別為共晶分子的臨床前基礎研究和共晶片的Ⅰ期臨床研究。與鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶片相關(guān)的中國專(zhuān)利有5項，其中2項已授權，涉及共晶藥物的晶型保護；3項為在審狀態(tài)，涉及藥物組合物、制備方法和用于疼痛治療、具有炎癥組分的重度至中度疼痛用途的保護。

在已授權共晶的晶型專(zhuān)利中，專(zhuān)利聲明了共晶所選用鹽酸曲馬多為外消旋體，對鹽酸曲馬多與昔布類(lèi)藥物包括塞來(lái)昔布、依托考昔、羅非昔布等多種藥物共晶進(jìn)行了專(zhuān)利保護。從化合物的角度對共晶進(jìn)行了保護，而且專(zhuān)利中給出共晶的具體晶型和晶胞參數，從晶型的角度對化合物進(jìn)行了保護。

筆者認為，突破其專(zhuān)利壁壘的同樣需要從化合物和晶型兩種角度著(zhù)手。首先，該共晶片的優(yōu)點(diǎn)之一在于，可以顯著(zhù)降低鹽酸曲馬多的吸收。從化合物的角度著(zhù)手，可以考慮利用曲馬多的其他鹽型降低曲馬多的吸收，之后與昔布類(lèi)藥物形成共晶；或者可以考慮利用左旋或右旋的鹽酸曲馬多與昔布類(lèi)藥物形成共晶。從晶型的角度考慮，可以嘗試開(kāi)發(fā)鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶的其他晶型或水合物，或者嘗試利用球磨法或噴霧法得到鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶的無(wú)定型態(tài)。其中，理論上來(lái)講，無(wú)定型態(tài)與晶態(tài)藥物相比，同劑量無(wú)定型態(tài)藥物血藥濃度更高，其共無(wú)定型降低共晶用藥劑量的可能性,具有較高的可行性。

鹽酸曲馬多-塞來(lái)昔布共晶片作為1類(lèi)創(chuàng )新藥物進(jìn)入中國市場(chǎng)，對于共晶藥物的研發(fā)具有積極意義。共晶藥物作為晶型研究的方向之一，其研究意義不僅僅在于提高原料藥的溶解度，把共晶藥物作為新型的藥物聯(lián)用方式，更大程度地提高藥物聯(lián)用的價(jià)值，得到1+1＞2的共晶藥物也許可以作為另外一種研究思路。目前，關(guān)于共晶藥物的研究日益增多，但是上市的共晶藥物還有待發(fā)掘，作為新的研究領(lǐng)域，還有很多空白需要補充。如何利用共晶手段設計共晶藥物，開(kāi)發(fā)老藥的新價(jià)值，還需要更多的共晶研究來(lái)支撐。