人類(lèi)巨細胞病毒（humancytomegalovirus，hCMV）又稱(chēng)人皰疹病毒5型，是感染人類(lèi)的八大皰疹病毒之一，具有嚴格的宿主特異性，因其造成感染細胞腫大，細胞核內出現大型嗜酸性包涵體而得名。

巨細胞病毒在我國人群中血清陽(yáng)性比例則高達97%，CMV病毒在初次感染后終生潛伏，免疫力正常的人通常不會(huì )表現出臨床病理癥狀，但對于免疫力低下的人群，如器官移植受者，則會(huì )引起因病毒大量繁殖造成的器官損傷，CMV感染是器官移植后因使用免疫抑制劑而出現的最常見(jiàn)的病毒感染，如不進(jìn)行預防，高達75%的實(shí)體器官移植受者將在移植后3個(gè)月內出現新的感染或潛伏的CMV激活，最終可導致器官移植失敗乃至死亡。

因此，CMV感染也被稱(chēng)為器官移植受者“死亡殺手”。此外，先天性感染HCMV也是造成小兒神經(jīng)性聽(tīng)力缺陷和小兒中樞神經(jīng)系統損傷的主要原因。鑒于HCMV的嚴重危害性，世界各國對抗HCMV感染的治療性及預防性抗體和疫苗的研發(fā)予以高度重視。

目前用于治療hCMV感染的化學(xué)藥物均是通過(guò)抑制病毒DNA多聚酶來(lái)抑制病毒DNA復制，腎毒性常常導致實(shí)體器官移植病人不能長(cháng)期使用，另外小分子藥物的不斷使用，加速了病毒耐藥性的出現。病毒基因UL97和UL54基因的單一突變或者聯(lián)合突變導致小分子藥物耐藥，嚴重降低患者藥物治療和預后效果。

巨細胞病毒人特異性免疫球蛋白（cytomegalovirusimmunoglobulin，CMVIG）是將獲得的含有高效價(jià)HCMV中和抗體的健康人單采血漿混合后，采用分離、提純并經(jīng)病毒滅活制備而成的富含高效價(jià)抗巨細胞病毒中和抗體的血漿蛋白制品，能夠阻止hCMV囊膜蛋白介導的病毒與細胞膜的融合阻止病毒入侵宿主細胞，進(jìn)而干擾子代病毒的復制，而且中和抗體與病毒結合后還可以誘導Fc受體介導的調理作用來(lái)清除hCMV。

CMVIG用于預防和治療HCMV感染，在預防實(shí)體器官移植后的hCMV感染而引起的移植失敗的應用方面取得了較好的臨床效果。目前全球已上市的CMVIG僅有3個(gè)產(chǎn)品，即美國的Cytogam（CSLBehring），歐洲的Cyotect（BiotestAG）和澳大利亞紅十字會(huì )血液服務(wù)中心的靜注CMVIG。

但是由于人抗hCMV免疫球蛋白屬于血液制品，受到血源供應、生產(chǎn)成本、批次差異、價(jià)格管控方面的嚴重制約，很難全面滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。

目前我國沒(méi)有相關(guān)的人抗hCMV特異性免疫球蛋白上市銷(xiāo)售。另外由于特異性免疫球蛋白來(lái)源于人血液、是一種高風(fēng)險的血漿制品，由于“窗口期”的存在，這類(lèi)產(chǎn)品存在傳播血液性病原體如艾滋病病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等及其它未知病毒的風(fēng)險。

相對于hCMV免疫球蛋白，單克隆抗體近年來(lái)表現出了非常好的發(fā)展前景。單克隆抗體藥物是基因重組類(lèi)的蛋白藥物，完全是在無(wú)血清的細胞水平上的生產(chǎn)。因此，其生產(chǎn)過(guò)程將完全杜絕因為依靠采血而產(chǎn)生的社會(huì )問(wèn)題，經(jīng)濟成本以及傳播人源性病原體的可能。全人源單克隆抗體藥物物料成本約為傳統人免疫球蛋白的二十分之一，每支全人源抗體藥物中和效價(jià)約為傳統人免疫球蛋白至少2-3倍。

由于抗體技術(shù)的迭代和發(fā)展，目前以HitMab?技術(shù)為代表的第四代天然全人源單克隆抗體（Nativeall-Humanantibodies）技術(shù)開(kāi)始嶄露頭角。天然全人源抗體主要技術(shù)包括人骨髓瘤細胞技術(shù)、B細胞永生化技術(shù)（EBV轉化B細胞克隆及其他細胞因子輔助B細胞克隆）、單個(gè)B細胞RT-PCR及單個(gè)B細胞測序等技術(shù)，這類(lèi)技術(shù)是以從人體上的B細胞為起始點(diǎn)，最后得到單個(gè)B細胞所表達的有用的抗體。近年來(lái)以人單個(gè)B細胞克隆技術(shù)平臺為代表的第四代抗體技術(shù)嶄露頭角，盡管仍然存在各種各樣的問(wèn)題，但是該技術(shù)領(lǐng)域正在發(fā)生日新月異的變化。目前國內外掌握天然全人源單克隆抗體技術(shù)的公司有Aridis、iRepertoire、AIMM、Xbiotech、Humabs（VirBiotechnology子公司）、Neurimmune和Trinomab(中國,珠海)等幾家公司。

天然全人源單克隆抗體的主要特點(diǎn)：不僅基因序列100%是人的，抗體重鏈和輕鏈是天然原生配對組合，且其親和力和特異性是經(jīng)過(guò)人體的免疫耐受環(huán)境下選擇而成熟的，無(wú)自身免疫原性，稱(chēng)之為天然全人源抗體。毫無(wú)疑問(wèn)，天然全人源抗體，將極大地降低研發(fā)風(fēng)險，以及臨床不良反應。目前，已經(jīng)有多個(gè)針對hCMV的天然全人源單克隆抗體藥物處于臨床研究階段，如諾華公司研發(fā)的天人源抗CMV單克隆抗體CSJ-148以及JohnHopkins研發(fā)的MSL-109用于器官移植后的CMV感染預防。

珠海泰諾麥博（Trinomab）生物技術(shù)有限公司，是由“千人計劃”專(zhuān)家廖化新博士與鄭偉宏先生創(chuàng )建的以研發(fā)天然全人源單克隆抗體為核心的高科技公司，公司的核心技術(shù)是天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺（HitMab?）。該技術(shù)平臺生產(chǎn)的單克隆抗體是真正的天然全人源單克隆抗體，其主要技術(shù)路線(xiàn)如圖所示：收集志愿者PBMC，通過(guò)流式分選單個(gè)B細胞，或單個(gè)漿細胞，或進(jìn)行單個(gè)B細胞培養，獲得特異性的單胞，再通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)獲得特異性抗體基因，最后通過(guò)表達重組抗體進(jìn)行驗證。整個(gè)實(shí)驗流程實(shí)現了“高通量”、“高效率”和“可操作”，可快速獲得有效的天然全人源單克隆抗體。目前該公司已經(jīng)研發(fā)出了多種針對傳染性疾病的天然全人源單克隆抗體，有望未來(lái)全面取代用于預防和治療傳染性疾病的人特異性免疫球蛋白。

日前，珠海泰諾麥博生物技術(shù)有限公司應用第四代“高通量天然全人源單克隆抗體研發(fā)綜合技術(shù)平臺（HitmAb?）從血清抗體陽(yáng)性的志愿者記憶B淋巴細胞中篩選并獲得了數十株抗hCMV的天然全人源單克隆抗體，優(yōu)選出針對gB與gH糖蛋白的高中和效價(jià)的單克隆抗體用于預防和治療HCMV感染。

運用HitmAb?技術(shù)獲得的單克隆抗體是基因重組的單一大分子產(chǎn)物，適用于在嚴格質(zhì)量控制下的規模化生產(chǎn)，良好的藥效經(jīng)濟學(xué)價(jià)值，因此，天然全人源抗巨細胞病毒單克隆抗體藥物一旦上市，必將大幅提高實(shí)體器官移植病人的生存率，將會(huì )產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會(huì )效益。