舒更葡糖鈉2008年獲得歐盟批準(zhǔn)，商品名為布瑞亭(Bridion)，其后，分別于2010、2015年在日本和美國(guó)上市，目前已經(jīng)在全球多個(gè)國(guó)家上市銷售。

　　舒更葡糖鈉由荷蘭歐加農(nóng)公司生產(chǎn)，于2009年通過(guò)收購(gòu)交易歸屬默克所有。布瑞亭是首個(gè)用于逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯劑的選擇性松弛拮抗劑，是首個(gè)和唯一的選擇性松弛拮抗劑。

　　產(chǎn)品基本概況

　　1.1產(chǎn)品信息

　　商品名稱：Bridion

　　中文名稱：布瑞亭(舒更葡糖鈉)

　　英文名稱：SugammadexSodium

　　研發(fā)代碼：Org-25969，SCH-900616，MK-8616

　　化學(xué)名稱：6-全脫氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-環(huán)糊精鈉

　　隸屬公司：默沙東(營(yíng)銷授權(quán)持有人)&N.V.Organon(制造商)

　　1.2產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

　　分子式：C72H104O48S8·8Na

　　分子量：2178.01

　　CAS：343306-79-6(鈉鹽)；343306-71-8(酸)

　　結(jié)構(gòu)式：

　　1.3靶點(diǎn)及作用機(jī)制

　　舒更葡糖鈉是一種改良的γ-環(huán)糊精，通過(guò)與神經(jīng)肌肉阻滯劑羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨形成復(fù)合物，逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯的藥理作用。

　　1.4臨床應(yīng)用

　　適應(yīng)癥：舒更葡糖鈉用于在施用非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑如維庫(kù)溴銨或羅庫(kù)溴銨后逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯。

　　產(chǎn)品概況

　　2.1藥品信息

　　歐美日：歐盟(2008.09)、日本(2010.01)、美國(guó)(2015.12)。

　　中國(guó)批準(zhǔn)：2017.04(SFDA最新批件時(shí)間)

　　上市公司：默克&N.V.Organon

　　劑型規(guī)格(中國(guó))：200mg/500mg

　　包裝規(guī)格(中國(guó))：每瓶2ml，每盒10瓶；每瓶5ml，每盒10瓶

　　2.2國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)

　　舒更葡糖鈉注射液國(guó)內(nèi)現(xiàn)有默沙東進(jìn)口藥品銷售，申報(bào)企業(yè)主要包括江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司和石家莊智恒醫(yī)藥科技有限公司兩家公司，且已完成審批，無(wú)其他申報(bào)。其中，石家莊智恒醫(yī)藥有限公司已將批件轉(zhuǎn)讓上藥集團(tuán)中西制藥。

　　2.3國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)情況

　　通過(guò)使用中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)進(jìn)行國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)的檢索，已備案的臨床試驗(yàn)僅有默沙東一家，并且已經(jīng)研究完畢，暫無(wú)其他臨床試驗(yàn)登記。

　　產(chǎn)品市場(chǎng)概述

　　市場(chǎng)分析：一方面，舒更葡糖鈉所逆轉(zhuǎn)的肌松藥羅庫(kù)溴銨和維庫(kù)溴銨都是默沙東非常成熟的成品；另一方面，國(guó)內(nèi)也已經(jīng)有成熟的相關(guān)仿制藥生產(chǎn)和銷售，最重要的生產(chǎn)商是浙江仙琚制藥股份有限公司，其生產(chǎn)量和臨床占有率最大，在多省市均已中標(biāo)，且兩個(gè)品種也已納入醫(yī)保范圍。此外，由于國(guó)內(nèi)老齡人口數(shù)量在不斷的增長(zhǎng)、各類原因?qū)е碌闹卮蠹膊〉陌l(fā)病率也在增加等多方面原因，手術(shù)治療的剛性需求也增長(zhǎng)強(qiáng)勁，肌松藥作為現(xiàn)代麻醉技術(shù)的一個(gè)重要組成部分，它既能為手術(shù)提供良好的肌肉松弛作用、降低手術(shù)操作難度，又能通過(guò)麻醉機(jī)控制患者呼吸，減少術(shù)后并發(fā)癥，由此臨床使用量也在逐年增加。

　　臨床優(yōu)勢(shì)：1、效果顯著、起效快。拮抗中、深度肌松作用可得到迅速逆轉(zhuǎn)，且療效徹底，由深度肌松至功能恢復(fù)平均用時(shí)僅為2-3分鐘。2、耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。對(duì)于一些特殊人群，如肥胖患者、老年患者、2-17歲的兒童患者、心臟疾病患者、肺部疾病患者，以及輕、中度肝腎功能損傷者，無(wú)需劑量調(diào)整。

　　市場(chǎng)銷售：該藥2016年獲得較高的銷售增長(zhǎng)，總額達(dá)到4.82億美元，2017年僅前兩季度銷售總額就已達(dá)到3.11億美元，據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)該藥每年銷售額可達(dá)到7億美元以上。

　　專利信息

　　在FDA舒更葡糖鈉橙皮書(shū)中登記有三個(gè)專利信息，如下圖所示，其中化合物及制備專利(US6949527)和用途專利(US7265099)的同族專利均已進(jìn)入中國(guó)并獲得授權(quán)。

　　其他部分有關(guān)舒更葡糖鈉的專利信息及狀態(tài)如下表所示：

　　合成路線淺析

　　目前已報(bào)到的舒更葡糖鈉合成工藝首先是通過(guò)對(duì)γ-環(huán)糊精的羥基進(jìn)行鹵化得到中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸或3-巰基乙酸酯等發(fā)生取代反應(yīng)制得產(chǎn)品，主要區(qū)別在于所采用的鹵化方式不同。此外，也有將環(huán)糊精羥基轉(zhuǎn)換為巰基再與鹵代酸(酯、鈉鹽、酰胺、丙烯酸等)進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)的研究。

　　專利CN1402737(US2004029833同族)

　　該專利CN1402737(US2004029833同族)披露了原研公司的合成路線：以γ-環(huán)糊精為原料，經(jīng)過(guò)與碘、三苯基膦反應(yīng)得到中間體6-全脫氧-6-全碘(溴)代-γ-環(huán)糊精，該中間體再與3-巰基乙酸和NaH反應(yīng)，經(jīng)乙醇結(jié)晶得到白色固體。

　　該專利中也有使用巰基酸酯經(jīng)水解制備舒更葡糖鈉的實(shí)例，兩種工藝均加入滲析操作，并且用水量也較大。此外，還包括做成活性酯與3-巰基乙酸進(jìn)行置換，水和丙酮體系析晶，經(jīng)SephadexDEAEA25純化，水和丙酮體系再次析晶得產(chǎn)品。專利中使用三苯基膦會(huì)產(chǎn)生固體副產(chǎn)物三苯氧磷，若不加以回收利用，無(wú)疑增加了一項(xiàng)固體廢料，也需對(duì)滲析操作加以改進(jìn)以求避免使用。

　　專利WO2012025937、WO2014125501

　　與原研工藝相比，WO2014125501在制備舒更葡糖鈉中間體6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精時(shí)采用五氯化磷(五溴化磷)替代三苯基膦和碘，避免生成三苯氧磷副產(chǎn)物，最終生成中間體；該中間體再通過(guò)與3-巰基丙酸反應(yīng)得到舒更葡糖鈉粗品，進(jìn)一步精制得成品。專利的主要關(guān)注點(diǎn)在于精制，實(shí)際操作產(chǎn)品也相當(dāng)于進(jìn)行了兩次析晶，同時(shí)考察了甲醇和乙醇雜質(zhì)除去能力。

　　WO2012025937與上述工藝一致，明確了加料時(shí)的體系溫度差異，兩種工藝總體來(lái)說(shuō)區(qū)別不大。

　　WO2017084401

　　該工藝仍然借鑒了原研工藝，將γ-環(huán)糊精(SM1)與碘和三苯基膦在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精(SGMD-1)，差異在于反應(yīng)完畢后向反應(yīng)液中加入甲醇鈉的甲醇溶液，通過(guò)丙酮直接析晶，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，對(duì)該中間體粗品再次進(jìn)行了重結(jié)晶。重要的是與市售產(chǎn)品進(jìn)行了對(duì)比研究，分析了雜質(zhì)情況，非常具有參考價(jià)值。

　　CN201510211131、WO2016194001

　　同樣為合成氯化中間體，不同之處在于使用的鹵化劑。專利實(shí)例中共同使用了草酰氯作為鹵化劑。避免使用產(chǎn)生副產(chǎn)物和加大純化難度的磷試劑(PPh3、PCl5)，無(wú)副產(chǎn)物、操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度高?？紤]了無(wú)機(jī)堿(KOH、NaOH)代替醇鈉或NaH，克服了無(wú)水反應(yīng)條件要求?？傮w來(lái)說(shuō)降低了反應(yīng)時(shí)間，無(wú)機(jī)堿又極易除去，產(chǎn)品純度好。