8月17日，一篇文章揭示了一種能夠與嗎啡媲美的鎮痛化合物。最讓人驚喜的是，它不會(huì )出現明顯的呼吸抑制、上癮等副作用，至少小鼠試驗是這樣的。

　　這一突破由斯坦福大學(xué)醫學(xué)院、北卡羅萊納大學(xué)（UNC）和埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的科學(xué)團隊合力完成，是他們集結上百萬(wàn)藥物篩選、藥物化學(xué)分析以及大規模臨床前試驗等一系列工作，通過(guò)跨學(xué)科、跨機構研發(fā)出的杰出成果。

　　目前，該藥物已經(jīng)在動(dòng)物身上驗證其獨特療效，且不會(huì )讓小鼠對其上癮。這一進(jìn)步對于醫生、患者甚至于整個(gè)醫療界來(lái)說(shuō)，都是非常好的消息。

　　從頭開(kāi)始：尋找更安全的止痛藥

　　阿片類(lèi)鎮痛藥可以與中樞神經(jīng)互作，緩解疼痛。但是反復使用或者用量過(guò)大，易出現呼吸抑制、藥物依賴(lài)、嘔吐等副作用。

　　近幾十年，美國因過(guò)度服用阿片類(lèi)藥物而死亡的人數一直呈上升趨勢。2014年，美國共計28000名患者死于麻醉過(guò)量，其中超一半死亡是因為阿片類(lèi)藥物。2016年2月，奧巴馬總統提議投資11億美元用于治療阿片類(lèi)藥物成癮問(wèn)題。上個(gè)月，美國國會(huì )通過(guò)相關(guān)法案，旨在遏制阿片類(lèi)藥物濫用及改善治療現狀。

　　但是不可否認的是，即便上癮成災、副作用嚴重，阿片類(lèi)藥物依然是目前現代醫學(xué)對抗疼痛的最強大武器。

　　所以，科學(xué)家們一直在尋找能夠代替阿片類(lèi)藥物的化合物。

　　傳統的藥物開(kāi)發(fā)是在已上市藥物（嗎啡）的基礎之上，通過(guò)改變其結構試圖在保留其原有療效的前提下，消除它的副作用。但是，斯坦福醫學(xué)院分子和細胞生理學(xué)教授BrianKobilka、加州大學(xué)舊金山分校的藥物化學(xué)教授BrianShoichet團隊卻不想這樣做。他們選擇了一條更為激進(jìn)的道路：從頭開(kāi)始，借助計算機算法從藥物庫中篩查新化合物！

　　問(wèn)題解決的關(guān)鍵：僅僅鎮痛，避開(kāi)副作用

　　2012年，研究團隊之一、斯坦福大學(xué)醫學(xué)院特聘研究員AashishManglik和Kobilka實(shí)驗室其他成員對μ阿片受體的三維結構進(jìn)行了研究。

　　μ阿片受體是阿片受體家族成員之一，其結構類(lèi)似于大腦和脊髓細胞表面的蛋白。當嗎啡或其他衍生物與μ阿片受體結合后，該受體會(huì )釋放信號，激活細胞內下游通路，最終達到鎮痛效果。

　　值得注意的是，當嗎啡類(lèi)藥物與μ阿片受體結合時(shí)，其鎮痛效果是借助一條信號通路中一系列特殊級聯(lián)反應實(shí)現的。而它們的呼吸抑制副作用則是由另一條信號通路負責。

　　理清這兩條信號通路之后，科學(xué)家試圖將止痛效果和副作用剝離。如何“取精華去糟粕”是問(wèn)題解決的關(guān)鍵。研究團隊的思路是，僅僅激活μ阿片受體，避開(kāi)其他任何阿片受體，從而只啟動(dòng)負責止痛功效的信號通路，不去碰與副作用相關(guān)的信號通路。

　　那么，是否存在具備這一完美特性的小分子呢？“專(zhuān)一止痛之旅”是否能實(shí)現？Manglik與加州大學(xué)舊金山分校的相關(guān)研究團隊展開(kāi)了合作。

　　從結構學(xué)到計算機：篩選出完美化合物

　　作為文章共同作者，加州大學(xué)舊金山分校藥物化學(xué)實(shí)驗室的研究生HenryLin博士在其導師BrianShoichet教授的指導下，通過(guò)計算機算法在一個(gè)“虛擬的藥用化合物庫”中對300萬(wàn)種合成化合物進(jìn)行篩選。

　　結果，他們鎖定了2500種化合物，這些化合物預估都有與μ阿片受體結合的能力。隨后，他們再次縮小范圍，最終捕獲到23個(gè)化合物作為進(jìn)一步測試的候選物。

　　Lin和Shoichet關(guān)注的是化學(xué)結構在本質(zhì)上不同于已上市阿片類(lèi)藥物的化合物，只有這樣才能避免激活副作用的信號通路。以此為條件后，研究人員最終找到7個(gè)化合物。

　　從1.0到3.0版：新化合物的完美變身

　　這些化合物被送至UNC藥理學(xué)和藥物化學(xué)教授BryanRoth的實(shí)驗室。Roth對它們進(jìn)行了深入分析，最終發(fā)現其中一個(gè)化合物，能夠在強烈激活“好”的下游通路（鎮痛）的同時(shí)，不去牽扯“壞”的信號路徑（呼吸抑制）。

　　雖然優(yōu)勢顯著(zhù)，但是這一化合物（1.0版）卻沒(méi)有用于治療的足夠力量。為了優(yōu)化其屬性，Roth團隊與FAU藥物化學(xué)負責人PeterGmeiner教授合作。

　　Gmeiner團隊構建了該化合物的多種版本，并確定其中一種（2.0版）能夠更好地與μ阿片受體結合。隨后，Gmeiner在2.0版基礎之上添加了羥基，使其能夠更牢固地與受體結合位點(diǎn)貼合。

　　最終，3.0版分子誕生！研究人員將其命名為“PZM21”，其與μ阿片受體結合的強度是原版本的1000倍。

　　PZM21不僅不會(huì )顯著(zhù)激活其他阿片類(lèi)受體，而且還會(huì )抑制Kappa受體的活性（該受體與焦慮、幻覺(jué)等副作用有關(guān)）。

　　Roth團隊以小鼠為模型，證實(shí)PZM21確實(shí)有鎮痛療效，且效果堪比嗎啡。最重要的是，PZM21出現呼吸抑制的程度大大減輕。同時(shí)，斯坦福大學(xué)的研究團隊構建了沒(méi)有μ阿片類(lèi)受體的突變小鼠，對這些小鼠注射PZM21后，并沒(méi)有出現明顯的副作用。