經(jīng)過(guò)十年漫長(cháng)的等待，7月18日，葛蘭素史克公司宣布，人乳頭狀瘤病毒(簡(jiǎn)稱(chēng)“HPV”)疫苗(16型和18型)獲得國家食藥監總局的上市許可，成為國內首個(gè)獲批的宮頸癌疫苗。一時(shí)間，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問(wèn)題持續發(fā)酵：我國審批的疫苗是否為國外已經(jīng)淘汰的品種？覆蓋病毒類(lèi)型更多的四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗何時(shí)才能引入國內……圍繞這些疑問(wèn)，京華時(shí)報采訪(fǎng)多位專(zhuān)家進(jìn)行解讀。專(zhuān)家分析，二價(jià)HPV疫苗的獲批上市將為四價(jià)及九價(jià)宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗參考，從而加速新藥審批流程，預計3年至5年內九價(jià)宮頸癌疫苗即可在國內上市。

　　等待中的遺憾

　　“悲喜交加。”7月18日，聽(tīng)到宮頸癌疫苗將在中國內地上市的消息，31歲的麻莉(化名)在微信朋友圈里寫(xiě)下了這句話(huà)。7年前，麻莉剛參加工作，認識了一位從新加坡留學(xué)回來(lái)的朋友。聊天中得知，新加坡的適齡女孩都會(huì )統一接種宮頸癌疫苗。這個(gè)疫苗不僅可以預防宮頸癌，對腸道、口腔、咽喉等黏膜類(lèi)器官也有保護作用。

　　聽(tīng)說(shuō)適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間，當時(shí)24歲的麻莉便到北京的醫院打聽(tīng)接種的事。醫生告訴她，根據政策，目前中國內地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗。“要是你真的有這方面需求的話(huà)，去香港打吧。”醫生給麻莉建議。后來(lái)，由于工作忙碌，麻莉幾次想出國打疫苗的計劃都被擱置，就這樣直到過(guò)完26歲生日，麻莉突然發(fā)現，自己已錯過(guò)了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡。“現在，千呼萬(wàn)喚的宮頸癌疫苗終于在內地上市，注射疫苗不用再去香港或國外。”麻莉不無(wú)惋惜地說(shuō)，如果能早點(diǎn)接種上這個(gè)疫苗，對自己的健康或許就多了一份保障。

　　麻莉的遺憾并不是孤例。近年來(lái)，包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因宮頸癌離世等消息，使公眾對這一疾病的關(guān)注度明顯提高。據最新2015中國癌癥統計報告顯示，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一，宮頸癌第二，是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，且發(fā)病年齡日益年輕化。2015年國內宮頸癌新發(fā)病例估計9.89萬(wàn)例，死亡人數有3.05萬(wàn)例，城市高于農村，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實(shí)際新發(fā)患者數應高于統計數據。

　　十年漫漫上市路

　　2006年，全球首支HPV疫苗在國外上市。自HPV疫苗問(wèn)世以來(lái)，全球超過(guò)120個(gè)國家準許HPV疫苗接種注射，超過(guò)33個(gè)推行了國家疫苗接種計劃。然而，HPV疫苗登陸中國內地卻整整用了10年。

　　為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內地？

　　據《健康時(shí)報》報道，這與HPV疫苗臨床試驗終點(diǎn)指標的標準有關(guān)。WHO(世界衛生組織)采用“持續感染”作為HPV疫苗的臨床試驗終點(diǎn)指標，而中國藥品審評中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標，即需要發(fā)生癌癥或者出現宮頸上皮內2級以上瘤變。出現癌變是最佳終點(diǎn)，但從感染上HPV病毒至出現癌變時(shí)間很長(cháng)，因此臨床試驗需要更長(cháng)的時(shí)間來(lái)收集到足夠的數據。

　　其次，我國的新藥審評審批制度與歐美有一定的差異，我國藥品注冊管理法規定，進(jìn)口藥企在中國申請新藥注冊，應當進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國本土人群的臨床試驗。

　　對于臨床試驗的時(shí)間，一位業(yè)內人士表示：“國外疫苗進(jìn)中國市場(chǎng)，需要先做三期臨床，然后要看保護效果。順利的話(huà)，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果。”

　　國家食品藥品監督管理總局表示，申報生產(chǎn)的過(guò)程中同樣要經(jīng)過(guò)食品藥品監督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域專(zhuān)家的審評，評審合格后，食品藥品監督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書(shū)、GMP證書(shū)。這個(gè)過(guò)程一般需要2-5年。

　　衛生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者，審批流程慢跟人員過(guò)少、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系。“一是中國審批能力不夠，藥監局審評中心人數少。另外，有些藥藥理結構不一樣，不同的藥物需要的專(zhuān)業(yè)知識也不同。”

　　審批嚴格保證安全

　　在一些醫學(xué)專(zhuān)家看來(lái)，我國新藥審批制度的嚴苛是符合國情的一種做法。

　　北大醫學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱(chēng)，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性并不是那么的顯著(zhù)，而且評價(jià)起來(lái)比較難，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時(shí)間越久越完美，這樣的話(huà)耽誤時(shí)間更多。

　　此外，HPV疫苗是以預防宮頸癌為目標，但疫苗本身是預防病毒感染的，這個(gè)病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，中間要經(jīng)過(guò)二十到三十年的時(shí)間。他表示：“這個(gè)疫苗現在上市是10年的時(shí)間，從流行病學(xué)來(lái)說(shuō)是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率，這個(gè)需要一定的時(shí)間來(lái)看，所以評審專(zhuān)家在這個(gè)問(wèn)題上是比較謹慎的，對于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來(lái)。”

　　據王月丹介紹，還有一個(gè)不被注意的原因是，香港是一個(gè)城市，資源有限，因此利用別的國家的資源，比如美國的專(zhuān)利，美國批準了到香港就可以認可。香港是認可制，而我國內地，如果采取認可制，對國家主權、對未來(lái)藥品的發(fā)展來(lái)說(shuō)都是非常大的傷害，因此不能按照香港政策來(lái)執行。“疫苗在其他國家出現問(wèn)題也會(huì )有暫停的制度，但我國內地一旦別的地方有問(wèn)題再通知停止使用的話(huà)就來(lái)不及了。”

　　“審批流程是非常重要的，這樣更安全更有保證，審批的謹慎并不是故意拖延。”王月丹說(shuō)。

　　被質(zhì)疑的二價(jià)HPV疫苗

　　“我們掙扎了十年的宮頸癌，解藥就壓在食藥監總局的舊紙堆里。但當他們終于批準這種疫苗上市，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫療的節奏，我們還需要多少個(gè)十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出，隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn)。其中，某知名網(wǎng)站發(fā)布專(zhuān)題《這個(gè)花了10年批準的防癌疫苗，卻是被淘汰的版本》，指責本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事實(shí)果真如此嗎？

　　據了解，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌，因此被稱(chēng)為“宮頸癌疫苗”。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)(16、18型)HPV疫苗、默沙東的四價(jià)(6、11、16、18型)HPV疫苗，以及默沙東研發(fā)的新型九價(jià)(6、11、16、18、31、33、45、52和58型)HPV疫苗。“價(jià)”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價(jià)是高危型HPV病毒，6和11價(jià)是低危型病毒。國家食藥監總局此次批準的這款HPV疫苗是一款二價(jià)疫苗，它能夠預防的只有HPV16和18型的病毒。

　　“HPV病毒有100多種，目前沒(méi)有一個(gè)疫苗是可以全覆蓋的。”王月丹介紹，二價(jià)疫苗國外之所以用得少是因為這兩個(gè)血清型(16型和18型)用的時(shí)間長(cháng)，得到了一些控制，不能說(shuō)淘汰了。“這兩個(gè)血清型占HPV感染的50%以上，剩下的血清型不斷地研發(fā)，在我國因為沒(méi)有用過(guò)，所以仍然是流行的主要的病毒株，國家還是可以用的。”

　　王月丹稱(chēng)：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋，所以我國和國外都面臨著(zhù)淘汰和更新的過(guò)程，二價(jià)疫苗雖然國外用得越來(lái)越少，但在我國基本能滿(mǎn)足需要。”

　　華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室腫瘤病毒與生物標記研究室負責人也表示，二價(jià)宮頸癌疫苗對國內人群的預防率高，達到84.5%，高于全球平均值。因此不能說(shuō)二價(jià)疫苗就是已經(jīng)淘汰，臨床試驗證明二價(jià)疫苗是安全有效的。

　　九價(jià)疫苗審批有望提速

　　據了解，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請，目前國家食藥監總局批準進(jìn)入臨床試驗階段的共有7家(含國內5家和已申報上市的進(jìn)口兩家)，其中葛蘭素史克(GSK)的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關(guān)于大家關(guān)心的四價(jià)和九價(jià)疫苗，均已在申報中，其中默沙東的四價(jià)疫苗2009年已經(jīng)申報上市，目前雖然還在審評中，但離獲批上市應該不會(huì )太遙遠。

　　王月丹介紹，九價(jià)疫苗覆蓋9個(gè)血清型，相當于9個(gè)疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加，另外是免疫時(shí)不同的血清型有干擾現象，研發(fā)技術(shù)的難度大，生產(chǎn)的工藝也會(huì )復雜一些，所需要的時(shí)間更多些。”

　　此外，由于九價(jià)疫苗在國外上市晚，因此所使用的經(jīng)驗相對少一些，所以從安全角度和有效性來(lái)說(shuō)，也需要一些時(shí)間。“但是如果二價(jià)疫苗在國內上市以后，反應不錯的話(huà)，九價(jià)疫苗應該會(huì )在3到5年以?xún)仍谖覈鴥鹊厣鲜校Ｊ氐卣f(shuō)5年之內，如果樂(lè )觀(guān)地說(shuō)，3年內應該會(huì )上市。”王月丹說(shuō)。

　　這一說(shuō)法也得到了新藥創(chuàng )制研究專(zhuān)家、方恩醫藥發(fā)展有限公司董事長(cháng)張丹的認可。他表示，九價(jià)疫苗的審批流程應該會(huì )加快，這基于幾個(gè)原因。第一，我國藥審團隊通過(guò)對二價(jià)宮頸癌疫苗的審批，已經(jīng)對宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗。第二，新藥的審批力量在加強，主要體現為：總的評審人數增加，國家食藥監總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人。同時(shí)，從大專(zhuān)院校、科研院所、醫療機構借調了一些審評方面的專(zhuān)家，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評方面的專(zhuān)家。“從這個(gè)角度來(lái)講，應該說(shuō)未來(lái)的審評包括九價(jià)宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng )新性的藥物審評都會(huì )加快。”

　　張丹介紹，國家在藥品審批體制上也有改進(jìn)。比如鼓勵創(chuàng )新，特別是有臨床實(shí)際應用價(jià)值的創(chuàng )新，對滿(mǎn)足國家一些未滿(mǎn)足的臨床需求的藥品或者疫苗，國家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑。

　　據了解，此前我國在審批二價(jià)宮頸癌疫苗時(shí)采用的是“療效終點(diǎn)”指標，而國外采用的是“持續感染”指標，那么，九價(jià)疫苗會(huì )采用什么標準？張丹表示，“這兩種指標都是可以接受的，并不是說(shuō)有一個(gè)金標準。二價(jià)疫苗采用療效終點(diǎn)指標，九價(jià)疫苗是不是可以改變標準，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題，不會(huì )成為批準的一個(gè)主要障礙。”

　　“但可以肯定的是，九價(jià)疫苗的上市時(shí)間肯定比二價(jià)疫苗的上市時(shí)間加快，至少減少一半，甚至更快。”張丹表示。