2009年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予因發(fā)現端粒和端粒酶如何保護染色體的三位學(xué)者。從此拉開(kāi)了端粒酶研究的熱潮，全球眾多科學(xué)家期望從端粒酶的研究中尋找攻克癌癥的鑰匙。美國加州大學(xué)伯克利分校分子與細胞生物學(xué)助理教授DirkHockemeyer發(fā)現，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，細胞無(wú)限增殖起到關(guān)鍵作用，而端粒酶在其中的作用遠比想象復雜得多，其研究成果在線(xiàn)發(fā)表于8月17日的頂級期刊《Science》上。

使細胞無(wú)限增殖的突變在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中非常關(guān)鍵，但是加州大學(xué)伯克利分校分子與細胞生物學(xué)助理教授DirkHockemeyer進(jìn)行的一項新研究表明，細胞無(wú)限增殖的過(guò)程遠比最初的想象還復雜。該研究使用培養的基因工程細胞研究了無(wú)限增殖過(guò)程，并跟蹤了皮膚細胞從一顆痣進(jìn)展為惡性黑色素瘤的過(guò)程。研究顯示，端粒酶在癌癥中起到更復雜的作用。

據了解，端粒酶是細胞無(wú)限增殖過(guò)程的核心，該酶可讓染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康。端粒酶可延長(cháng)染色體末端的端粒，在每次細胞分裂期間，這些端粒就會(huì )變短。當端粒太短時(shí)，染色體末端彼此間連接在一起，當細胞分裂時(shí)，這會(huì )造成破壞，在大多數情況下會(huì )殺死細胞。

實(shí)際上，這并不是端粒酶第一次引起學(xué)界的關(guān)注。加州大學(xué)伯克利分校的ElizabethBlackburn和CarolGreider教授以及哈佛大學(xué)JohnSzostak教授于上世紀80年代發(fā)現了端粒酶及其作用，并于2009年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

由于端粒隨著(zhù)細胞的老化而變短，因此科學(xué)家推斷，永遠不會(huì )變老的癌癥細胞會(huì )使正常情況下不產(chǎn)生端粒酶的細胞不斷生成端粒酶，從而導致細胞無(wú)限增殖，細胞內的端粒也保持無(wú)限長(cháng)。據估計，90%的所有惡性腫瘤使用端粒酶實(shí)現無(wú)限增值，各種癌癥治療方法也都關(guān)注于如何降低腫瘤中端粒酶的產(chǎn)生。

“我們的研究結果表明，將推動(dòng)癌癥和端粒酶形成的最早期過(guò)程作為治療靶點(diǎn)具有一定的意義。同時(shí)也意味著(zhù)，端粒生物學(xué)特征在癌癥進(jìn)展極早期中的作用被遠遠低估。”該文章的通訊作者、DirkHockemeyer說(shuō)，“我們在黑色素瘤中發(fā)現的現象非常可能在其他癌癥類(lèi)型中也同樣存在。”

從痣到癌

Hockemeyer和他的同事與UCSF的皮膚病理學(xué)家BorisBastian及其團隊合作，發(fā)現該無(wú)限增殖化是兩步過(guò)程，第一步由非常低水平的端粒酶突變驅動(dòng)。該突變是啟動(dòng)子的突變，位于端粒酶基因的上游區域，被稱(chēng)為T(mén)ERT。TERT可調節端粒酶產(chǎn)生的數量。

4年前，研究者報道，70%的惡性黑色素瘤在TERT啟動(dòng)子中具有該相同的突變。

Hockemeyer表示，TERT啟動(dòng)子突變并不會(huì )產(chǎn)生足夠多的端粒酶使得癌前細胞無(wú)限增殖，但是會(huì )延緩正常細胞衰老，允許更多的時(shí)間來(lái)促成某些改變，使得端粒酶增加。Hockemeyer推斷，端粒酶水平對于延長(cháng)最短的端粒來(lái)說(shuō)是足夠的，但并不會(huì )使這些端粒保持足夠的長(cháng)度和正常的功能。

如果細胞未能使端粒酶表達上調，那么細胞也不能無(wú)限增殖，并因細胞分裂時(shí)染色體貼在一起然后破碎而最終死于端粒的縮短。

具有TERT啟動(dòng)子突變的細胞更可能上調端粒酶活性，從而保證細胞在端粒非常短的情況下繼續生長(cháng)。

不過(guò)，Hockemeyer說(shuō)，端粒酶水平也并不是足夠多，其結果是造成了存活的突變細胞存在一些未保護的染色體末端，從而造成突變和進(jìn)一步的腫瘤形成。

“在我們的研究之前，人們已經(jīng)假設，在TERT啟動(dòng)子中僅獲得這一個(gè)突變就足以使細胞無(wú)限增殖；當其發(fā)生時(shí)，端粒縮短就出現了不平衡。”Hockemeyer說(shuō)，“我們的研究表明，TERT啟動(dòng)子突變不足以立刻阻止端粒的縮短。”

然而，究竟是什么最終造成端粒酶活性上調從而使細胞無(wú)限增殖還是未知的。

Hockemeyer說(shuō)，這不可能是因另外一個(gè)突變造成的，但有可能是表觀(guān)遺傳學(xué)改變，影響了端粒酶基因的表達，或者是轉錄因子或結合到端粒酶基因啟動(dòng)子上游的其他調節蛋白表達的改變造成的。“我們有證據顯示，這就是細胞無(wú)限增殖的第二步，并且第二步已經(jīng)發(fā)生，當端粒嚴重縮短或端粒功能不正常和驅動(dòng)基因不穩定時(shí)，就會(huì )開(kāi)啟這步。”Hockemeyer說(shuō)。

是回顧而非驚喜

雖然多數癌癥貌似需要端粒酶而變成無(wú)限增殖，但是已知僅有10%~20%的癌癥在端粒酶基因的啟動(dòng)子上游具有單核苷酸的改變。然而，這些明確的癌癥中，包括約70%的黑色素瘤和50%的肝和膀胱癌。

Hockemeyer說(shuō)，支持TERT啟動(dòng)子突變會(huì )上調端粒酶水平的證據經(jīng)常是矛盾的：癌癥細胞有端粒縮短的染色體增多的趨勢，然而較高水平的端粒酶會(huì )產(chǎn)生更長(cháng)的端粒。

根據新理論，因端粒酶水平的增加僅可以維持端粒而不會(huì )進(jìn)一步延長(cháng)端粒，所以癌前細胞中的端粒會(huì )縮短。

“我們的研究使得這些矛盾的信息得以調和。”Hockemeyer說(shuō)。

結果也解決了另一個(gè)不合常理的結果：具有較短端粒的患者對黑色素瘤更具抵抗力。Hockemeyer說(shuō)，其原因為如果TERT啟動(dòng)子突變促成了癌前病變（痣）向黑色素瘤進(jìn)展，那么具有較短端粒的人，因端粒酶水平增加前會(huì )造成細胞死亡并且變得無(wú)限增殖，而具有更高的幾率變成黑色素瘤患者。

此研究也涉及了人類(lèi)多能干細胞分化的細胞中基因工程化的TERT啟動(dòng)子突變，以及隨后的向細胞無(wú)限增殖的進(jìn)展趨勢。這些結果與UCSF的HelenDiller家庭綜合癌癥中心患者皮膚病變中觀(guān)察到的進(jìn)展完全相同，并在Bastian領(lǐng)導的臨床腫瘤基因組學(xué)實(shí)驗室予以了檢驗。

點(diǎn)評：

腫瘤專(zhuān)家不僅瞄準端粒酶作為下一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，如今，多個(gè)科學(xué)團隊也已研究出，端粒酶在腫瘤預后和預測中的作用。如，一篇發(fā)表在《NatureCellBiology》上的文章顯示，慢性炎癥是目前公認的許多類(lèi)型癌癥、自身免疫性疾病以及代謝性疾病等的根本誘因，而端粒酶是癌癥患者發(fā)生慢性炎癥的一個(gè)主要促動(dòng)因素；一篇發(fā)表在《CancerDiscovery》上的研究顯示，端粒長(cháng)度可作為前列腺癌預后指標；同時(shí)，另一項發(fā)表在《CancerEpidemiolBiomarkersPrev》研究表明，端粒長(cháng)度越短患胰腺癌風(fēng)險越高。相信，在科學(xué)家的不斷努力下，端粒酶會(huì )在腫瘤的治療中發(fā)揮更大的作用。