原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性肝病，與膽汁淤積有關(guān)，依據最新的美國和歐洲的指南，高堿性磷酸酶(ALP)和抗線(xiàn)粒體抗體(AMA)陽(yáng)性即可診斷PBC，這使PBC的早期診斷率明顯提高。

　　熊去氧膽酸(UCDA)作為唯一批準治療PBC的藥物被廣泛應用，然而有多達40%的PBC患者對UDCA治療反應不良，而且這類(lèi)患者的肝移植生存率明顯低于UDCA治療反應良好的患者。

　　奧貝膽酸(OCA)是一種半合成的初級膽汁酸鵝去氧膽酸的類(lèi)似物，能夠選擇性激活膽汁酸核受體FXR。臨床前和臨床研究提示，OCA具有較好的抗膽汁淤積、抗炎癥和抗纖維化的作用。

　　為了評估OCA用于治療UDCA治療反應不良PBC患者的安全性和有效性，以英國伯明翰大學(xué)肝病中心的Hirschfield博士為首的多國學(xué)者共同完成了一項研究，提示OCA用于UDCA治療反應不好的PBC患者治療有效，文章發(fā)表在最近的Gastroenterology上。

　　這是一個(gè)隨機雙盲對照臨床試驗，受試者為165例確診并UDCA治療6個(gè)月以上的PBC患者(95%為女性)，試驗治療前ALP水平仍1.5-10倍于正常上限。受試者被隨機分為4個(gè)組，3個(gè)OCA治療組分別為10mg組、25mg組和50mg組，以及安慰劑組，每日頓服時(shí)間為3個(gè)月，整個(gè)過(guò)程所有受試者同時(shí)繼續服用常規治療劑量的UDCA。

　　通過(guò)記錄受試者ALP等血生化治療前后的變化以及安全性評估，82%的受試者完成了試驗結果顯示，OCA治療組在療效上均明顯優(yōu)于安慰劑組。

　　結果顯示，OCA治療組能夠顯著(zhù)減少受試者ALP水平(P<0.0001，圖1)，OCA治療組受試者ALP水平與治療前相比平均下降了21%-25%，而安慰劑組僅下降了3%。69%(68/99)的OCA治療組受試者ALP水平下降了20%以上，而安慰劑組僅有8%(3/37，圖2)。

　　圖1.ALP水平治療前后，OCA治療組明顯減少((3個(gè)OCA治療組vs安慰劑組，P<0.0001)。

　　圖2.受試者中ALP的下降比例。

　　OCA治療組受試者谷氨酰轉肽酶(GGT)水平與治療前相比平均下降了48%-63%，而安慰劑組下降幅度僅為7%。谷丙轉氨酶(ALT)水平OCA治療組受試者平均下降21%-35%，安慰劑組無(wú)下降。

　　盡管受試者結合膽紅素水平在治療前處于正常范圍，OCA治療組治療后的結合膽紅素水平中位值較之前是降低的，而安慰劑組卻有小幅增高。而且，OCA治療組C反應蛋白和IgM水平也較治療前明顯降低。

　　試驗中主要的不良反應為瘙癢，10mg組、25mg組和50mg組瘙癢的發(fā)生率分別為47%(無(wú)顯著(zhù)差異)、87%和80%(P<0.006)，與安慰劑50%相比。重度的瘙癢在3個(gè)治療組的比例依次為16%(6/38)、24%(9/37)、37%(15/41，圖3)。

　　圖3.受試者瘙癢嚴重程度(輕度、中度、重度)及所占比例。

　　研究人員還繼續進(jìn)行了一項非盲的擴展試驗階段，涉及78例PBC患者(根據治療反應和瘙癢調整劑量)，其中61例完成了第一年的試驗內容，結果顯示，ALP平均水平經(jīng)一年治療后與治療前285±15U/L相比，持續下降至202±11U/L。

　　數據顯示在擴展試驗階段重度瘙癢的發(fā)生率較低(圖4)，盡管有87%(68/78)患者出現不同程度的瘙癢，僅有13%(10/78)的人因瘙癢放棄了OCA治療。

　　圖4.非盲擴展試驗階段患者瘙癢嚴重程度及所占比例。

　　結果提示，與安慰劑相比OCA，這種FXR激動(dòng)劑能夠顯著(zhù)降低UDCA治療反應不好PBC患者的ALP、GGT和ALT水平，劑量范圍10-50mg均是有效的。

　　已知UDCA治療PBC的有效劑量很大(13-15mg/kg/day)，因此UDCA是膽汁酸主導成分大于60%，而對比OCA，研究最后OCA僅組成2%的膽汁酸成分，發(fā)揮作用的有效濃度約只需UDCA的百分之一。OCA單藥治療PBC的療效之前已經(jīng)通過(guò)一個(gè)單獨的試驗得到肯定，不存在與UDCA的協(xié)同機制，療效與UDCA劑量無(wú)關(guān)。

　　在整個(gè)OCA劑量5倍的范圍里并沒(méi)有觀(guān)察到明顯的結果差異(圖1)，提示試驗中劑量范圍是過(guò)高的。瘙癢是最常見(jiàn)的不良反應，并且具有明顯的劑量相關(guān)性。

　　不良反應瘙癢的發(fā)生率和程度在OCA10mg劑量組最低，鑒于有效性和耐受性的平衡，研究人員建議OCA每日劑量10mg容易更好的耐受，但是關(guān)于劑量范圍的評估還需要進(jìn)一步研究。

　　考慮OCA引起的血生化治療反應在12個(gè)月的非盲擴展試驗中持續存在，研究人員仍在努力對OCA長(cháng)期使用的安全性和有效性進(jìn)行評估，OCA有望成為PBC的新治療藥物。