賀普丁是什么藥物
廣大的患乙肝的朋友對賀普丁這種藥物恐怕早已經(jīng)耳熟能詳，但是對于普通民眾而言，除了或多或少知道賀普丁可以用來(lái)治療乙肝外，可能未必很清楚地了解賀普丁是怎樣的一種藥物。對此，王宇明教授解釋說(shuō)：“賀普丁是核苷類(lèi)抗病毒藥物拉米夫定在中國的商品名(為了閱讀方便，以下統一使用拉米夫定的商品名賀普丁)，是第一個(gè)經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)和中國食品藥品監督管理局(SFDA)批準的口服抗乙肝病毒藥物。通過(guò)體外實(shí)驗、國內外廣泛的臨床試驗和上市后認證，賀普丁被證實(shí)療效確切，耐受性好，便于服用(口服)，且一般病人在經(jīng)濟上尚可承受。”
這種藥物于1998年12月在中國被授予一類(lèi)新藥，1999下半年我國國家藥品監督管理局正式批準該藥在中國銷(xiāo)售，主要用于治療慢性乙型肝炎。自2000年以來(lái)，它一直被列在《中國國家基本藥物目錄》中。目前賀普丁在全球80多個(gè)國家合法注冊并被廣泛應用，成千上萬(wàn)的慢性乙肝患者從賀普丁治療中獲益，許許多多患者的生命得到了延長(cháng)和挽救。在全球乙肝治療領(lǐng)域最具醫學(xué)權威的亞太區的專(zhuān)家共識及美國肝病學(xué)會(huì )專(zhuān)家共識等治療指南中，賀普丁一直是公認的慢性乙型肝炎一線(xiàn)治療藥物之一。
賀普丁的問(wèn)世，為什么被認為是"治療乙肝的突破性革命"，并成為很多人眼里的治療乙肝的首選藥物?它在乙肝的治療中發(fā)揮了什么作用?在賀普丁問(wèn)世之后，很快被認為是“治療乙肝的突破性革命”。這是為什么呢?王宇明教授說(shuō)：“在過(guò)去，乙型肝炎的治療方法主要是對癥治療，以保肝和降轉氨酶(丙氨酸氨基轉移酶，英文縮寫(xiě)ALT)為主。但是這些治療不能針對乙肝病毒，故以后仍反復發(fā)作，容易形成‘肝炎-肝硬化-肝癌’三部曲。”
“隨著(zhù)醫學(xué)的發(fā)展，慢性乙肝的治療已經(jīng)到了對因治療即抗病毒治療的時(shí)代。在最近的10年里，只有2種全球公認的治療慢性乙型肝炎的有效方法，一種是α-干擾素治療，另一種就是以賀普丁為代表的核苷類(lèi)藥物。”
“乙肝病毒的‘傳宗接代’靠的是病毒自身的復制，而病毒復制的關(guān)鍵在于病毒自身的遺傳物質(zhì)。在這些遺傳物質(zhì)中，有一種非常重要的物質(zhì)叫做脫氧胞嘧啶核苷(dCTP)。賀普丁的抗病毒機制正是用藥物自身的核苷類(lèi)似物來(lái)取代病毒遺傳物質(zhì)中的脫氧胞嘧啶核苷，來(lái)達到干擾病毒遺傳物質(zhì)合成的目的。用通俗的話(huà)來(lái)講就是‘以次充好’，從而使乙肝病毒不能復制下去。”
臨床試驗數據表明用賀普丁治療一年以上能持續抑制乙肝病毒，使多數病人的乙肝病毒核酸(HBV-DNA)陰轉，轉氨酶恢復正常，但乙肝病毒e抗原(HbeAg)轉陰作用不夠突出，其血清轉換率僅約17%。不過(guò)，隨著(zhù)治療時(shí)間延長(cháng)，乙肝e抗原血清轉換率可逐漸增高。長(cháng)期研究表明，乙肝e抗原血清轉換率從治療1年后的17%提高到治療3年后的40%，且大部分可穩定存在。通過(guò)肝組織學(xué)研究發(fā)現，賀普丁可顯著(zhù)改善肝臟炎癥，阻止或減慢肝纖維化的發(fā)展，并可延緩疾病進(jìn)展，降低乙肝相關(guān)并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生率。
通過(guò)在中國和世界其他國家廣泛的臨床認證，賀普丁被證實(shí)療效確切，安全性高，便于服用(口服)，而且一般病人經(jīng)濟上尚可承受(比α-干擾素治療便宜得多)。故而，賀普丁的問(wèn)世被稱(chēng)為是“治療乙肝的突破性革命”。
不過(guò)，由于迄今對乙肝病毒尚無(wú)類(lèi)似抗生素治療細菌感染那樣的特效藥，所以雖然賀普丁治療慢性乙肝顯示了良好療效，但我們對“治療乙肝的突破性革命”不能理解為乙肝治療獲得了完全突破和成功。而稱(chēng)“慢性乙肝已被攻克”尚言之過(guò)早。
賀普丁的主要適應證是什么，哪些人、什么情況下可用賀普丁，怎么用，用多長(cháng)時(shí)間?
根據賀普丁的說(shuō)明書(shū)和《2003年拉米夫丁臨床應用專(zhuān)家共識》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《專(zhuān)家共識》)，賀普丁適用于轉氨酶升高和病毒復制活躍的、肝臟有代償功能的成年慢性乙型肝炎患者。不過(guò)，具體治療方案需要視病人病情的不同由專(zhuān)科醫生診斷后確定。隨著(zhù)國際上有關(guān)研究發(fā)展，賀普丁的適應證已擴大到兒童、重癥肝炎及失代償性肝硬化及伴免疫缺陷的慢性乙肝患者。賀普丁的成人標準用法為每日1次，每次100毫克(即1粒)。療程一般為1年，但欲較為徹底地抑制病毒，避免復發(fā)，達到完全應答(即ALT正常，HBeAg及HBV-DNA陰轉)尚須繼續鞏固半年，故實(shí)際應用常達2～3個(gè)療程以上。
賀普丁可能引起哪些不良反應，哪些人需要慎用賀普丁，孕婦、兒童乙肝患者能服用賀普丁嗎?
專(zhuān)家表示：國內外的臨床試驗和上市后使用經(jīng)驗表明，多數患者對賀普丁有良好的耐受性。最常見(jiàn)的不良事件為不適和乏力、呼吸道癥狀、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在眾多的臨床試驗中，不良事件的發(fā)生率在賀普丁組和服安慰劑組的病人中都相似，說(shuō)明該藥副反應很小。不過(guò)，以下幾種癥狀均不是賀普丁的最佳適應證，最好不使用賀普丁。
慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者
此類(lèi)人群多數轉氨酶正常，沒(méi)有癥狀。此時(shí)不管有無(wú)病毒復制指標(“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”)，都不宜服用賀普丁。原因是賀普丁對無(wú)肝功能損害和無(wú)臨床癥狀的乙肝病毒攜帶者并無(wú)療效，一旦服用后便不能隨意停藥，如停藥會(huì )立即反彈。因此，除非經(jīng)肝穿刺肝活檢證實(shí)有慢性肝炎病理改變，否則不能用賀普丁治療慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者。兩位專(zhuān)家特別指出：目前，慢性無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者服用賀普丁的現象相當普遍。這樣既浪費了藥物，又浪費了錢(qián)財，非常劃不來(lái)。
急性重型肝炎或急性肝衰竭
這類(lèi)病人病情危重、來(lái)勢兇猛，此時(shí)對病人生命的最大威脅是肝功能衰竭。因此，此時(shí)應該采取的主要措施并不是抑制病毒的復制，甚至有的病人并無(wú)病毒復制指標。依據“緩則治其本，急則治其標”的原則，這時(shí)最重要的是支持療法，如輸入新鮮血漿、白蛋白、人工肝支持療法等。
慢性乙肝的急性發(fā)作
如果轉氨酶大于正常值上限10倍以上、有明顯黃疸，或血清膽紅素大于85.5微摩爾/升，則暫時(shí)不宜服用賀普丁或其他抗病毒藥，而應以護肝、退黃、降酶治療為主，待病情緩解后才可給予賀普丁。盡管賀普丁不像干擾素那樣對免疫功能有強烈影響，但在肝炎急性發(fā)作期，為防止免疫損傷，不用是上策。
患慢性乙肝后妊娠或妊娠后感染乙肝
以上兩種情況的孕婦都不應使用賀普丁，其主要原因是目前賀普丁對胎兒的影響尚未明了。雖然已有初步臨床驗證證實(shí)孕婦服用賀普丁也是安全的，但該適應證未被批準，因此仍不可使用。
兒童乙肝患者
賀普丁治療兒童慢性乙型肝炎目前已經(jīng)美國被FDA批準。最新的“亞太共識”也提出賀普丁可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據國內賀普丁治療12～16歲的慢性乙型肝炎患者的四期臨床研究，其療效與成年患者相似。另外，國內對賀普丁治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統進(jìn)行，供體重較輕兒童使用的賀普丁口服溶液也尚未被SFDA批準在國內上市。因此總的來(lái)看，賀普丁對這部分兒童患者治療目前不宜實(shí)行。
我們還能用賀普丁嗎
在本刊接收到的大量讀者來(lái)電來(lái)信中，問(wèn)得最多也最直接的一個(gè)問(wèn)題是：“我們到底還能使用賀普丁嗎?”、“我們該怎么辦，是繼續服藥還是停止?”面對這樣一個(gè)壓得眾多乙肝患者和他們的家屬夜不能寐的沉重問(wèn)題，記者請教了專(zhuān)家。
是否因為賀普丁有這樣的副作用，就應該摒棄這種有不錯療效的藥物?如果摒棄了賀普丁，我們有沒(méi)有更好的選擇呢?
要回答這個(gè)問(wèn)題，首先應弄清楚賀普丁的副作用是什么?有多大?與其療效相比，是否弊大于利?根據目前的全球的臨床資料顯示，賀普丁的副反應很輕，它的主要缺點(diǎn)有二：
首先，隨著(zhù)使用賀普丁治療慢性乙肝時(shí)間的延長(cháng)，在部分患者中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株。研究表明在未經(jīng)賀普丁治療的慢性乙型肝炎病毒感染者中，也可檢測到YMDD變異株;藥物將敏感株抑制下去，YMDD耐藥株就成了優(yōu)勢株。一般來(lái)說(shuō)YMDD變異株復制力不強，繼續使用賀普丁治療大多數仍可獲益。
其次，賀普丁達到完全應答(可理解為療程結束，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標均恢復正常時(shí))的病人有10%～20%病人可復發(fā)，未達到完全應答者停藥后更易發(fā)生反復。”
我們認為不應該摒棄賀普丁。賀普丁是美國FDA批準的3種治療乙肝的藥物之一(另2種是干擾素和阿地福韋)，其療效和安全性都是經(jīng)過(guò)嚴格檢驗的。我國已批準的抗病毒治療藥物主要有3種：干擾素、賀普丁及苦參素。其中，賀普丁的抑制病毒DNA的作用最快最強，并且具有服用方便的特點(diǎn)，因而它在臨床中應用也比較廣泛。干擾素治療慢乙肝療效確切，然而其副反應較多，且須注射用藥，不大方便。另外，干擾素不能用于治療失代償性肝硬化，還可發(fā)生耐藥和反復。苦參素的抗病毒作用與干擾素及賀普丁皆有差距，單用時(shí)更是如此。
綜上所述，身為國家賀普丁臨床應用專(zhuān)家小組成員的王宇明教授指出：“目前，國內外專(zhuān)家較為一致的意見(jiàn)是，賀普丁有耐藥和復發(fā)兩大缺點(diǎn)(不應稱(chēng)之為藥物副反應)，但仍不失為迄今為止最好的抗病毒藥物之一。換言之，如果摒棄了賀普丁和干擾素，就沒(méi)有更好的選擇。因此，當前的爭議，不應是用不用賀普丁，而是如何揚長(cháng)避短的問(wèn)題。事實(shí)證明，掌握了賀普丁應用技巧的專(zhuān)家，所獲療效大不一樣。關(guān)鍵在于把握好適應證、治療時(shí)機(有時(shí)是停藥后的再治療時(shí)機)、療程、治療結束后隨訪(fǎng)觀(guān)察等。有時(shí)，還須考慮與干擾素或阿地福韋的聯(lián)合或序貫療法，以降低耐藥病毒的產(chǎn)生。”
如果繼續使用賀普丁，怎樣做才能夠保護自己的健康而不受傷害呢?
治療慢性乙肝應在專(zhuān)科醫生的處方和指導下進(jìn)行，無(wú)論治療過(guò)程還是結束治療后，定期監測和隨訪(fǎng)是不可缺少的重要組成部分。監測和隨訪(fǎng)的時(shí)間應根據病情，由專(zhuān)科醫生決定。慢性乙肝患者開(kāi)始服用或停用賀普丁都必須在專(zhuān)科醫生的指導下進(jìn)行。任何擅自停藥，均可造成病情的波動(dòng)而危害健康。
兩位專(zhuān)家還特別提醒廣大讀者朋友，有兩點(diǎn)應加以特別警惕：一是近年不實(shí)廣告及冒牌專(zhuān)科醫院或診所甚為泛濫，其主要目的是推銷(xiāo)自產(chǎn)藥品，有時(shí)也用賀普丁，以快速抑制乙肝病毒，以便讓病人信服，但因療程不足，一經(jīng)停藥，很快反復。二是盡管賀普丁是處方用藥，但當前管理上十分混亂，買(mǎi)藥用藥十分隨意;同時(shí)，假藥也乘虛而入，貽禍百姓。
那么，乙肝病人怎樣做才能保護自己的健康呢?帶著(zhù)這個(gè)問(wèn)題，本刊記者走訪(fǎng)了曾經(jīng)在2001年和2003年先后兩次起草《拉米夫定臨床應用專(zhuān)家共識》的肝病專(zhuān)家、第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院感染科主任萬(wàn)謨彬教授。萬(wàn)教授結合自己多年的臨床經(jīng)驗建議，為了保護自身健康，乙肝患者要注意以下5點(diǎn)：
在使用賀普丁前應與醫生充分溝通，明確自己是否需要服用這種藥。要明白賀普丁的治療對象主要是有病毒復制和肝功能異常的慢性乙肝病人。
了解使用賀普丁治療乙肝的總療程至少一年，有的病人需要2～3年甚至更長(cháng)時(shí)間。要結束療程必須得到醫生認可，切勿擅自停藥。使用賀普丁期間，一定要按時(shí)服藥。建議在每天清晨服藥，這樣容易養成習慣，避免遺忘。萬(wàn)一漏服，應于當天補上。
無(wú)論是在治療過(guò)程中還是在治療結束后，都應定期到醫院復查。一般是起初每月1次，以后每3個(gè)月1次，常規檢測的項目包括肝功能、乙肝病毒DNA和“兩對半”，目的是讓醫生隨時(shí)掌握治療效果，必要時(shí)調整治療方案。
對病毒變異要有正確的認識，既不能掉以輕心，也不要過(guò)分緊張。
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