妊娠時(shí)慢性乙型肝炎不僅常見(jiàn)，且病情重，有時(shí)還因病情重而被迫終止妊娠，并且涉及母嬰傳播。拉米夫定治療慢性乙型肝炎高效低毒，但尚未見(jiàn)對慢性乙型肝炎孕婦療效與安全性的資料。近些年來(lái)我們對慢性乙型肝炎孕婦做了一些有關(guān)觀(guān)察，現把這方面情況報道如下。

　　對象與方法

　　一、對象

　　42例慢性乙型肝炎患者在接受拉米夫定療程中發(fā)現早孕。根據拉米夫定治療慢性乙型肝炎的指導意見(jiàn)，妊娠婦女不宜服用拉米夫定，因為該藥對孕婦和胎兒的安全性尚未仔細研究。患者向我們咨詢(xún)是否繼續懷孕與治療。原則建議暫停服藥，但患者往往不愿停藥或作人工流產(chǎn)。經(jīng)咨詢(xún)，患者和家屬選擇如下：1例選擇人工流產(chǎn)；2例選擇終止拉米夫定抗病毒治療；1例失訪(fǎng)；38例選擇繼續妊娠，同時(shí)接受拉米夫定治療。38例慢性乙型肝炎孕婦的診斷均符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì )、肝病學(xué)會(huì )聯(lián)合制定的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1]。服藥前患者HBVDNA、HBsAg、HBeAg均陽(yáng)性；半年內未服過(guò)其它抗病毒藥物。我們告知患者：藥品資料說(shuō)明書(shū)明確規定妊娠最初3個(gè)月的患者不宜使用本品，因在動(dòng)物實(shí)驗中發(fā)現拉米夫定對家兔早期胚胎有致死性變化，但其劑量約為目前成人劑量的60倍。同時(shí)也告知患者，妊娠肝炎比非妊娠肝炎組病情重，不僅需提前待產(chǎn)，而且妊娠并發(fā)癥多，治療用藥期間常難以顧及優(yōu)生優(yōu)育等問(wèn)題。

　　妊娠肝炎并發(fā)癥及嬰兒帶毒的對照組均參照高壽征主編《病毒性肝炎防治研究》中的資料[2]；停藥后拉米夫定臨床安全性參照亞洲多中心研究分析[3]。

　　二、治療方法及觀(guān)察項目

　　（一）慢性乙型肝炎孕婦繼續拉米夫定抗病毒治療者，其劑量、療程、療效評估、隨訪(fǎng)觀(guān)察和出現耐藥變異的處理均參照《2000年拉米夫定臨床應用指導意見(jiàn)》[4]與《2001年拉米夫定臨床應用專(zhuān)家共識》[5]。對妊娠并發(fā)癥患者還觀(guān)察流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窒息、死胎和胎兒畸形率。

　　（二）孕期胎兒定期作超聲安全檢查，所有嬰兒在出生時(shí)接受被動(dòng)-主動(dòng)免疫或主動(dòng)免疫；部分嬰兒出生時(shí)測HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc，并作產(chǎn)后6個(gè)月與1年的隨訪(fǎng)，觀(guān)察嬰幼兒帶毒率。

　　（三）嬰幼兒的健康發(fā)育由當地兒童保健部門(mén)檢測與結論，本組隨診記錄。

　　三、統計學(xué)處理

　　兩組百分率比較用χ2檢驗。

　　結果

　　一、拉米夫定對妊娠慢性乙型肝炎患者抗病毒療效

　　本組1年陰轉率HBVDNA為92.1%（35/38），HBeAg為31.6%（12/38），HBeAg血清1年轉換率為26.3%（10/38），ALT1年復常率為73.2%（28/38），耐藥變異率1年為11.4%（4/35），療效與國外文獻報道相近[3]。

　　二、嬰兒帶毒

　　12對母嬰在分娩前后作了HBV標志檢測。12名母親分娩前HBVDNA均已陰轉，8例HBeAg仍為陽(yáng)性，1例HBeAg陰轉，3例HBeAg已達血清轉換。8例分娩時(shí)母親仍為HBeAg組中除有2例嬰兒分娩后即測得HBeAg陽(yáng)性，但在分娩后7個(gè)月、12個(gè)月轉為陰性外，其余嬰幼兒出生后至1年HBsAg均為陰性；12例嬰幼兒全程HBVDNA均為陰性（熒光定量），保護率達100%。乙型肝炎疫苗對雙陽(yáng)性（HBsAg、HBeAg）母親新生兒的保護率，在30-30-10μg與30-20-10μg劑量組分別為69.5%與58.7%[2]；雙陽(yáng)性母親自然母嬰傳播率為100%（10/10），各組相比，拉米夫定組對雙陽(yáng)性母親的母嬰傳播阻斷效果極為明顯（P<0.01-P<0.001）。

　　三、妊娠并發(fā)癥

　　拉米夫定組均足月順產(chǎn)，無(wú)1例發(fā)生妊娠并發(fā)癥，與慢性乙型肝炎妊娠組相比，除死胎率外，各妊娠并發(fā)癥均明顯低于對照組（P<0.05-P<0.005）。

　　四、病毒性肝炎活動(dòng)控制

　　38例繼續拉米夫定治療的妊娠慢性乙型肝炎患者中，3例HBVDNA1年內未能陰轉，然ALT均已復常；有10例ALT未能復常，但HBVDNA均已陰轉，其中6例HBeAg陰轉，4例已達血清轉換，該10例歸入妊娠肝損害；另有4例發(fā)生耐藥變異，但ALT均在正常范圍，因而本組肝炎活動(dòng)滿(mǎn)意控制為100%。經(jīng)詢(xún)問(wèn)后選擇停服拉米夫定的2例均于半年內有肝炎活動(dòng)。有文獻報道完成拉米夫定療程后停藥的肝炎活動(dòng)復發(fā)率為19%（41/215）[6]。各組比較服用拉米夫定肝炎活動(dòng)1年控制率明顯高于停服拉米夫定組。

　　五、嬰幼兒發(fā)育與健康

　　經(jīng)當地婦女保健與兒童保健部門(mén)檢測，未見(jiàn)本組嬰幼兒有發(fā)育不良與相關(guān)不健康情況。

　　討論

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重、重癥多、妊娠并發(fā)癥多和病死率高已成為共識。家兔實(shí)驗曾顯示可影響早期胚胎在子宮的著(zhù)床和有致死性改變，因藥品說(shuō)明資料明文規定“妊娠最初3個(gè)月不宜使用”。本文38例慢性乙型肝炎孕婦結合各自的孕期、肝炎病史、既往受孕史、繼續或停用拉米夫定給母嬰帶來(lái)的可能利弊等，經(jīng)綜合考慮選擇了繼續妊娠并繼續服用拉米夫定的方案。結果顯示，服藥后獲得了孕期肝炎活動(dòng)控制率高、妊娠并發(fā)癥少和母嬰傳播率低的較滿(mǎn)意結果，這給拉米夫定服藥療程中發(fā)現早孕的患者是否繼續服拉米夫定的決策初步提供了參考與借鑒。

　　慢性乙型肝炎孕婦病情重和妊娠并發(fā)癥多，源于肝炎活動(dòng)。雙陽(yáng)性母親母嬰傳播率高達90%-100%，也源于其高病毒載量。本組資料表明，對肝炎活動(dòng)的控制，妊娠并發(fā)癥并未增多與母嬰傳播滿(mǎn)意阻斷的結果均可能得益于拉米夫定對HBV的高效抑制。此外，拉米夫定屬核苷類(lèi)似物，對人體核酸有高度選擇性，在大于臨床用量1000-2000倍時(shí)，才有可能產(chǎn)生毒性作用，對早期胚胎有致死性變化的動(dòng)物實(shí)驗藥物劑量約為臨床成人用量的60倍，這也可能是本組并未發(fā)現孕婦妊娠并發(fā)癥的原因之一。盡管如此，對慢性乙型肝炎孕婦是否選擇繼續拉米夫定治療仍需持慎重態(tài)度并作進(jìn)一步深入的觀(guān)察。本組有關(guān)人員仍在隨訪(fǎng)觀(guān)察之中。