拉米夫定的10年國際臨床應用回顧

2014-02-06 來(lái)源：健客網(wǎng)社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：2008年11月9日至16日,美國托馬斯·杰斐遜(Thomas Jefferson)大學(xué)Jefferson醫學(xué)院的韓(Hann)教授應邀參加了在上海、沈陽(yáng)、北京、廣州舉辦的“拉米夫定(賀普丁)優(yōu)化治療”巡回演講,并在北京第二屆地壇國際感染病會(huì )議上進(jìn)行專(zhuān)題發(fā)言。姚光弼、萬(wàn)謨彬、謝青、竇曉光、成軍、侯金林教授等眾多國內肝病專(zhuān)家也參加了本次巡講,并就拉米夫定的優(yōu)化治療策略進(jìn)行闡述

　　Hann教授從典型病例談起,介紹了拉米夫定應用于臨床10年期間的經(jīng)驗,主要包括拉米夫定可有效抑制乙型肝炎病毒(HBV)、改善慢性乙肝病情、延緩發(fā)展至肝硬化的病程、延長(cháng)部分肝細胞癌(HCC)患者生存期及發(fā)生耐藥后的對策及治療方案。

　　從病例分析談抗HBV治療的最終目標——預防HCC

　　病例1患者,亞裔男性,42歲。10年前發(fā)現HBsAg(+),HBeAg(+),肝功能正常,肝臟B超未發(fā)現異常,隨訪(fǎng)1年后,患者未堅持繼續隨訪(fǎng)。1個(gè)月前,患者因“上腹痛”急診入院,4個(gè)小時(shí)后出現休克,經(jīng)開(kāi)腹探查,診為HCC,腫瘤包塊破裂。

　　點(diǎn)評:慢性乙型肝炎患者應該保持長(cháng)期隨訪(fǎng),如果這例患者能保持定期隨訪(fǎng)并積極治療,最終的結果也許是可以避免的。

　　病例2患者,女,20歲,其母親為慢性乙肝患者。患者隨訪(fǎng)提示HBeAg(-),HBVDNA波動(dòng)在(2~3.5)×105copies/ml,肝功能正常。1年前,在肝功能仍正常的情況下,甲胎蛋白(AFP)水平明顯升高,患者立刻先后接受B超和磁共振成像(MRI)檢查,結果提示為HCC(2.8cm×1.8cm),再次復查AFP升高至14320ng/ml,經(jīng)脾靜脈介入及酒精注射、射頻消融治療等,AFP水平下降。目前接受拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合治療,病情穩定,未發(fā)現新的腫瘤和復發(fā)。

　　點(diǎn)評:慢性乙肝患者接受長(cháng)期隨訪(fǎng),及時(shí)發(fā)現病情進(jìn)展變化并治療,可控制疾病發(fā)展。

　　我們知道,HBV感染抗體后,只有一小部分患者可自然清除病毒,大部分都會(huì )發(fā)展為慢性HBV感染或慢性活動(dòng)性肝炎,最后發(fā)展為肝硬化或HCC。

　　因此,在目前的臨床工作中,慢性乙肝的治療目標為抑制HBVDNA復制,延緩疾病進(jìn)展,減少HCC的發(fā)生。

　　拉米夫定有效抑制病毒延緩疾病進(jìn)展降低HCC發(fā)生

　　研究表明,拉米夫定能快速抑制HBV復制,隨著(zhù)治療時(shí)間延長(cháng),HBeAg血清轉換率增高,尤其在A(yíng)LT大于正常上限(ULN)2倍的患者中,療效更明顯。

　　在過(guò)去10年中,有慢性乙肝基礎疾病的失代償期肝硬化、肝移植術(shù)后、免疫抑制狀態(tài)的患者,接受拉米夫定治療后,均有延緩病情、延長(cháng)生存期的獲益。

　　Jefferson醫學(xué)院的一項應用拉米夫定治療失代償期肝硬化的研究顯示,42%患者的Child-Pugh評分顯著(zhù)改善,病情保持穩定。從臨床應用拉米夫定的經(jīng)驗來(lái)看,拉米夫定治療可延緩甚至逆轉肝臟的纖維化病變,從而減少HCC的發(fā)生。許多研究證實(shí)了這一結論。

　　《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的一項研究表明,經(jīng)拉米夫定治療,可以顯著(zhù)降低疾病進(jìn)展的比例。隨著(zhù)治療時(shí)間延長(cháng),拉米夫定治療組與安慰劑組的差距越來(lái)越明顯,36周時(shí)拉米夫定治療組,9%患者發(fā)生疾病進(jìn)展,而安慰劑組為21%(圖1)。韓國的一項研究顯示,在2~3年中,拉米夫定組僅有3.3%的患者進(jìn)展為HCC,而在對照組中,11.2%的患者進(jìn)展為HCC。

　　另一項香港研究提示,應用拉米夫定治療無(wú)肝硬化的慢性乙肝患者,即使發(fā)生了YMDD變異,相對于對照組,肝硬化的發(fā)生率仍較低。

　　在抗病毒藥物上市之前,單發(fā)小細胞HCC(<4cm)患者即使接受局部治療,因為沒(méi)有抗病毒治療,仍常出現復發(fā)或新發(fā)病灶。在抗病毒藥物上市后,單發(fā)小細胞HCC(<4cm)患者在接受局部治療的同時(shí),聯(lián)合抗病毒治療,極少有復發(fā)或新發(fā)病灶的情況。

　　美國肝病預防中心納入從1991年確診為小細胞HCC(≤4cm)患者,選擇其中腫瘤單發(fā)患者15例的隨訪(fǎng)資料進(jìn)行分析。結果顯示,6例拉米夫定上市之前(-1998年)的患者平均生存期為12個(gè)月。在1998年之后接受了抗病毒治療的9例患者平均生存期為60個(gè)月。因此,對于HCC患者,應盡早給予抗病毒治療,以有效提高生存率和生存質(zhì)量。

　　慢性乙肝患者長(cháng)期治療的管理

　　根據個(gè)人研究經(jīng)驗,大多數慢性乙肝患者都需要接受抗病毒的長(cháng)期治療。一項臨床研究共納入195例拉米夫定初治的慢性乙肝患者,其治療療程為2~13年,均每3個(gè)月復查一次。在隨后10年中,90例(46%)患者仍接受拉米夫定單藥治療,其余患者因產(chǎn)生耐藥而加用其他藥物。

　　在接受拉米夫定單藥治療患者中,52例(58%)接受了1個(gè)療程的治療,但這樣的治療常常是不夠的。建議療程盡可能長(cháng),在患者HBeAg轉陰后3~4年的時(shí)間仍可繼續治療。對于停藥后的患者,每3個(gè)月的定期隨訪(fǎng)是必須的,出現疾病復發(fā)可使用原治療方案,即繼續用拉米夫定進(jìn)行第二療程,乃至第三療程的治療。

　　拉米夫定耐藥對策

　　臨床醫生的一個(gè)顧慮是拉米夫定長(cháng)期應用過(guò)程中的耐藥問(wèn)題。多年的臨床實(shí)踐證明,拉米夫定和阿德福韋聯(lián)合應用,可有效控制病毒耐藥。因此,在發(fā)生對拉米夫定耐藥之后,換用或聯(lián)合應用阿德福韋酯(賀維力),可以重新獲得病毒學(xué)應答。

　　蘭佩蒂蔻(Lampertico)在A(yíng)ASLD2008上發(fā)表的文章顯示,拉米夫定耐藥的患者加用阿德福韋治療5年無(wú)病毒學(xué)突破和阿德福韋耐藥(表1)。優(yōu)化治療方案可改善其長(cháng)期療效并減少耐藥發(fā)生。

　　小結:

　　拉米夫定在中國上市的10年時(shí)間中,至少8~10年的連續治療臨床數據證實(shí)了其確實(shí)的療效,總結其重要的幾個(gè)特點(diǎn)為:①有效抑制HBV復制,促使HBeAg陰轉及血清轉換;②可延緩肝硬化疾病進(jìn)展及減少HCC發(fā)生;③安全性與安慰劑相似;④比其他口服抗病毒藥物便宜;⑤一旦發(fā)生耐藥,換用阿德福韋或聯(lián)合應用阿德福韋可有效控制病毒耐藥。

　　拉米夫定優(yōu)化治療策略

　　在本次巡回演講中,國內專(zhuān)家指出,拉米夫定由于良好的療效、安全性及性?xún)r(jià)比,目前依然是治療慢性乙肝的基礎用藥,通過(guò)拉米夫定的優(yōu)化治療,可以有效提高療效,降低耐藥發(fā)生。

　　對慢性乙肝患者進(jìn)行抗病毒治療之前,應評價(jià)其基線(xiàn)病毒載量、基線(xiàn)ALT水平、依從性、既往治療史、經(jīng)濟情況等,根據患者個(gè)體情況,選擇最合適的初始治療方案。

　　佩列洛(Perrillo)等研究提示基線(xiàn)ALT水平與拉米夫定治療1年后HBeAg血清轉換呈正相關(guān)。邊(Hen)等的研究顯示,HBeAg陽(yáng)性、基線(xiàn)ALT≥2×ULN、HBVDNA<9log10copies/ml的患者與HBeAg陰性、基線(xiàn)HBVDNA<7log10copies/ml的患者,接受拉米夫定治療24周,可取得更好的早期病毒學(xué)應答。

　　元(Yuen)的一項研究顯示,接受拉米夫定治療24周時(shí),HBVDNA<3log10copies/ml的患者,遠期耐藥發(fā)生率低。對于病毒學(xué)應答不良的患者,即24周時(shí)HBVDNA>3log10copies/ml的患者,可通過(guò)早期聯(lián)合應用阿德福韋酯以有效降低耐藥,提高療效。

　　總結拉米夫定的優(yōu)化治療方案的流程圖如下:

　　→HBeAg陽(yáng)性患者ALT≥2×ULNHBVDNA<109copies/mlHBeAg陰性患者

　　→HBVDNA<107copies/ml

　　→選擇拉米夫定開(kāi)始治療24周HBVDNA水平評估

　　→完全應答≤103copies/ml

　　→繼續單藥治療并進(jìn)行耐藥監測

　　→部分應答>103copies/ml

　　→加用阿德福韋并進(jìn)行耐藥監測