今年9月13日，素有“美國的諾貝爾獎”之美譽(yù)的拉斯克獎結果公布。拉斯克基礎醫學(xué)研究獎獲得者為哈佛醫學(xué)院達納-法伯癌癥研究所的WilliamG.Kaelin，Jr.，牛津大學(xué)弗朗西斯·克里克研究所的PeterJ.Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫學(xué)院的GreggL.Semenza，以表彰他們對人體和大多數動(dòng)物細胞感知和適應氧氣變化機制的發(fā)現。

　　氧氣與人類(lèi)的生存有著(zhù)千絲萬(wàn)縷不可分割的聯(lián)系，與此同時(shí)癌癥的發(fā)生發(fā)展也會(huì )受到氧氣的影響，與之密切相關(guān)。這篇盤(pán)點(diǎn)文章匯總了最近有關(guān)氧氣和癌癥關(guān)系的最新進(jìn)展。

　　1.CancerRes：具備兩個(gè)屬性讓癌細胞易擴散

　　DOI：10.1158/0008-5472.CAN-16-0579

　　來(lái)自美國普林斯頓大學(xué)和梅奧診所癌癥中心的研究人員發(fā)現對于乳腺癌來(lái)說(shuō)，腫瘤硬度和低氧環(huán)境會(huì )觸發(fā)一個(gè)生物學(xué)開(kāi)關(guān)，造成癌癥干細胞啟動(dòng)促癌程序。相關(guān)研究成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊CancerResearch上，研究表明這個(gè)生物學(xué)開(kāi)關(guān)對于腫瘤轉移非常重要，或為腫瘤治療提供靶點(diǎn)。

　　該研究通過(guò)對人類(lèi)乳腺癌細胞和小鼠乳腺癌細胞進(jìn)行培養，發(fā)現整合素連接激酶與癌癥干細胞之間存在關(guān)聯(lián)。在正常情況下，整合素連接激酶能夠協(xié)助細胞完成許多重要的細胞任務(wù)。但是在致密缺氧的腫瘤中，該蛋白的功能會(huì )出現偏差。該研究表明硬度和低氧會(huì )引起整合素連接激酶功能異常，觸發(fā)癌癥干細胞形成。腫瘤中可能還有其他引起癌癥干細胞形成的因素，但是高硬度和低氧環(huán)境以及對整合素連接激酶的影響都屬于最重要的影響因素。

　　2.Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌癥免疫療法機制

　　doi：10.1016/j.cell.2016.07.032

　　？在一項新的研究中，來(lái)自美國國家癌癥研究所（NCI）和國家過(guò)敏癥與傳染病研究所（NIAID）等機構的研究人員在小鼠肺內，鑒定出一種抗癌免疫反應受到抑制的機制，其中肺部是很多癌癥的一種常見(jiàn)的轉移位點(diǎn)。通過(guò)基因或藥物手段抑制免疫細胞的這種氧氣檢測能力就會(huì )阻止肺轉移。

　　科學(xué)家們已發(fā)現作為一種免疫細胞類(lèi)型，T細胞含有一組檢測氧氣的蛋白，這些蛋白起著(zhù)限制肺部炎癥的作用。然而，這項新研究表明氧氣也抑制T細胞的抗腫瘤活性，因而允許已擴散到肺部的癌細胞逃避免疫檢測和建立轉移性癌細胞集落。

　　研究人員發(fā)現這些被稱(chēng)作含脯氨酰羥化酶結構域蛋白（prolylhydroxylasedomain-containingproteins，PHD蛋白）的氧氣檢測蛋白在T細胞中起著(zhù)阻止對經(jīng)常進(jìn)入肺部的無(wú)害顆粒產(chǎn)生過(guò)度免疫反應的作用。這種保護機制也允許循環(huán)腫瘤細胞在肺部站穩腳跟。特別地，研究人員發(fā)現PHD蛋白促進(jìn)調節性T細胞---一類(lèi)抑制免疫系統其他部分活性的T細胞---產(chǎn)生。他們也發(fā)現PHD蛋白限制炎性T細胞產(chǎn)生，抑制它們產(chǎn)生參與癌癥殺滅的分子的能力。

　　3.Nature：讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌癥的關(guān)鍵

　　doi：10.1038/nature19081

　　在一項新的研究中，來(lái)自比利時(shí)天主教魯汶大學(xué)等機構的研究人員作出一項主要的結論：腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌癥生長(cháng)。

　　來(lái)自L(fǎng)ambrechts實(shí)驗室的研究人員研究了一種常見(jiàn)的表觀(guān)遺傳變化：超甲基化（hypermethylation），或者說(shuō)甲基基團過(guò)度地添加到DNA上。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達，因而能夠讓細胞產(chǎn)生異常行為和導致腫瘤過(guò)度生長(cháng)。Lambrechts說(shuō)，“我們的研究發(fā)現這些表觀(guān)遺傳變化是由腫瘤所在的環(huán)境，更具體地說(shuō)，氧氣短缺所導致的。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團的酶所需要的。當氧氣缺乏時(shí)，太多的甲基基團保留下來(lái)，從而導致超甲基化。再者，缺氧解釋了腫瘤中高達一半的超甲基化。盡管我們的大多數研究以乳腺癌為研究對象，但是我們也證實(shí)這種機制對膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌和子宮瘤產(chǎn)生類(lèi)似的廣泛影響。”

　　4.CancerCell：揭秘缺氧引發(fā)腫瘤變得惡性的分子機制

　　doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

　　來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)威斯達研究所（WistarInstitute）的科學(xué)家通過(guò)研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發(fā)揮作用，從而幫助腫瘤細胞在缺氧狀態(tài)下繼續生長(cháng)增殖。

　　被稱(chēng)為細胞能量工廠(chǎng)的線(xiàn)粒體在腫瘤組織中是缺氧誘導的重編程過(guò)程的主要能量來(lái)源，研究者發(fā)現，在腫瘤細胞的細胞信號和代謝過(guò)程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧狀況下會(huì )在腫瘤細胞的線(xiàn)粒體中積累；當這一過(guò)程發(fā)生時(shí)，名為PDK1的蛋白質(zhì)就會(huì )在特殊位點(diǎn)被磷酸化作用，從而使得復雜的細胞呼吸過(guò)程被關(guān)閉，隨后該通路就會(huì )利用腫瘤的代謝作用來(lái)破碎葡萄糖并且利用其能量減少細胞死亡，并且維持細胞增殖。

　　研究者Altieri說(shuō)道，缺氧是惡性腫瘤生長(cháng)幾乎非常普遍的一個(gè)標志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發(fā)腫瘤在缺氧狀態(tài)下出現惡性病變行為的通路。這項研究中研究者發(fā)現的新型通路，其不僅可以讓腫瘤細胞生存，而且還能夠讓腫瘤細胞在缺氧狀況下繼續分裂；從本質(zhì)上來(lái)講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細胞在惡劣環(huán)境下依然能夠繼續生長(cháng)分裂。

　　5.PNAS：揭示癌癥在體內的擴散途徑

　　doi：10.1073/pnas.1605317113

　　來(lái)自美國約翰霍普金斯大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現在小鼠體內，肉瘤細胞如何找到通向更高濃度氧氣的途徑。他們指出這種途徑引導肉瘤細胞到達血管，然后通過(guò)這些血管，它們能夠擴散到體內其他部分。

　　Gerecht和她的合作者們在從小鼠體內獲取的上千個(gè)早期階段軟組織肉瘤細胞穿過(guò)培養皿中由透明水凝膠組成的實(shí)體組織模型時(shí)對它們進(jìn)行追蹤，并分析了癌細胞遷移和它們對上升的氧氣濃度或者說(shuō)“梯度”作出的反應。

　　研究人員首次證實(shí)相對于含有與周?chē)髿庖粯拥难鯕鉂舛鹊乃z，癌細胞在低氧的水凝膠中遷移得更遠。在模擬較小腫瘤內的氧氣濃度的水凝膠中，研究人員發(fā)現癌細胞從低氧區域遷移到高氧區域。已知癌細胞修飾它們的環(huán)境以便它們更容易地穿過(guò)這個(gè)環(huán)境，但是這項研究有助更進(jìn)一步理解這個(gè)過(guò)程。

　　6.Oncogene：阻斷癌細胞對低氧應答遏制最難治乳腺癌

　　doi：10.1038/onc.2016.184

　　來(lái)自牛津大學(xué)和諾丁漢姆大學(xué)的研究人員發(fā)現使用一種叫做JQ1的藥物能夠改變癌細胞對低氧產(chǎn)生的應答反應，在許多乳腺腫瘤中都存在低氧情況，特別是最難以治療的三陰性乳腺癌。研究發(fā)現JQ1通過(guò)阻止癌細胞對低氧產(chǎn)生的適應性變化發(fā)揮作用，JQ1能夠延緩腫瘤生長(cháng)并限制血管生成。

　　當氧氣水平較低，腫瘤細胞會(huì )開(kāi)啟特定基因發(fā)送信號，誘導新生血管生成為其提供新鮮氧氣，同時(shí)也為癌細胞帶來(lái)生長(cháng)和傳播所需的營(yíng)養物質(zhì)。文章作者表示："三陰性乳腺癌是癌癥治療的一個(gè)挑戰，而JQ1能夠阻斷癌細胞對低氧的適應性變化，因此可成為幫助女性對抗惡性乳腺腫瘤的重要方法。"

　　7.CellRep：有效殺傷癌細胞需要兩類(lèi)藥物“雙劍合璧

　　DOI：http：//dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

　　在一項研究中，研究人員發(fā)現一類(lèi)抗血管生成藥物--多激酶抑制劑（TKIs）能夠誘導自發(fā)性乳腺腫瘤和肺部腫瘤小鼠模型改變低氧狀態(tài)。在該過(guò)程發(fā)生后，腫瘤會(huì )下調糖酵解過(guò)程，轉而長(cháng)期依賴(lài)線(xiàn)粒體呼吸作用。

　　為了進(jìn)一步發(fā)現參與這種代謝變化的信號途徑，研究人員利用轉錄組學(xué)，代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行了分析，結果表明這種代謝變化是由HIF1α和AKT表達下調以及AMPK表達上調所介導，這些分子變化會(huì )導致腫瘤細胞對脂肪酸以及酮體的攝取和分解增強。這種代謝方式的轉變使得線(xiàn)粒體呼吸作用成為腫瘤存活的一個(gè)必要條件。基于上述發(fā)現，研究人員將苯乙雙胍或ME344等線(xiàn)粒體抑制性藥物與TKIs聯(lián)合使用，發(fā)現這兩類(lèi)藥物能夠協(xié)同作用控制腫瘤生長(cháng)，導致腫瘤細胞發(fā)生合成致死。

　　8.PNAS：“殺不死”的癌癥干細胞低氧環(huán)境下竟然還能存活！

　　doi：10.1073/pnas.1602883113

　　來(lái)自美國約翰斯霍普金斯大學(xué)的研究人員利用人類(lèi)乳腺癌細胞和小鼠模型研究了癌癥干細胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來(lái)，癌癥干細胞的增殖都被看作是癌癥治療的主要障礙。

　　研究人員首先使用了兩種人類(lèi)乳腺癌細胞系進(jìn)行研究，他們發(fā)現低氧能夠誘導HIF蛋白表達，進(jìn)而開(kāi)啟一種叫做ALKBH5的基因，該基因的產(chǎn)物能夠移除NANOGmRNA上的甲基基團，抑制NANOGmRNA的降解。如果抑制ALKBH5蛋白的合成，NANOG的水平以及癌癥干細胞的數目就會(huì )減少；而過(guò)表達ALKBH5則可以在無(wú)低氧暴露的情況下降低NANOGmRNA的甲基化水平，并增加乳腺癌干細胞的數目。

　　這項新研究表明低氧條件能夠通過(guò)胚胎干細胞與乳腺癌干細胞之間相同的生化反應鏈促進(jìn)細胞生長(cháng)，對該過(guò)程進(jìn)行深入了解能夠幫助科學(xué)家們找到攻克癌癥干細胞增殖的新路徑。