癡呆癥患者每年呈現快速增長(cháng)趨勢，已經(jīng)成為了一項重要的全球健康問(wèn)題，由阿爾茲海默病（AD）造成的癡呆癥占所有報告病例的一半以上，是造成癡呆癥的主要因素。據統計，截止至2050年，全世界范圍內預計會(huì )有1.5億人患阿爾茲海默病。每年關(guān)于A(yíng)D的治療及研究費用超過(guò)1億美元，然而，目前阿爾茲海默病的主要治療方法還沒(méi)有確定，只能通過(guò)服用一些藥物來(lái)減輕臨床癥狀。阿爾茲海默病的特征性病理變化包括：大腦皮層及海馬區的β淀粉樣蛋白（Aβ）在胞外積累形成老年斑（senileplaques，SP）、腦神經(jīng)細胞內tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結（NFT）、神經(jīng)元突觸功能異常及椎體神經(jīng)細胞丟失。雖然該病的病理生理機制尚未充分闡明，但是這些病理蛋白在神經(jīng)功能障礙中發(fā)揮重要作用。隨著(zhù)治療性疫苗用于生活方式相關(guān)疾病的研究深入，這些病理蛋白逐漸成為了阿爾茲海默病免疫治療的重要靶點(diǎn)。本文綜述了針對阿爾茲海默病相關(guān)病理蛋白的免疫治療最新進(jìn)展和未來(lái)的研究發(fā)展方向。

一、非常規疫苗與AD免疫治療

傳統疫苗通常是針對感染有機體表達的外來(lái)抗原，利用相同的基本過(guò)程，人們可以利用這種免疫反應來(lái)對抗自我抗原，如癌細胞表達的抗原或者對抗完全合成的抗原，如尼古丁或可卡因，這就是“非常規疫苗”領(lǐng)域。因此，疫苗不再局限于感染性疾病的應用，還有可能用于治療包括癌癥、過(guò)敏、哮喘、糖尿病、自身免疫、動(dòng)脈粥樣硬化在內的廣泛的慢性疾病和肥胖、藥物成癮和神經(jīng)退行性疾病等。這些疫苗的工作原理是刺激產(chǎn)生中和抗體（或刺激T細胞），來(lái)對抗相關(guān)的自我或非自我分子。

為了開(kāi)發(fā)成功的AD免疫治療干預措施，首先需要鑒定作為AD發(fā)展的關(guān)鍵驅動(dòng)因子，然后通過(guò)免疫療法靶向這些分子。二十多年來(lái)，通過(guò)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)，Aβ肽被認為是AD發(fā)病和進(jìn)展的核心分子。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)表明，有毒形式的Aβ與神經(jīng)元死亡和突觸衰竭有關(guān)，并引發(fā)AD病理。Aβ來(lái)源于其前體物質(zhì)淀粉樣前體蛋白（APP）。APP是一種跨膜蛋白質(zhì)，在體內各種組織中廣泛存在，在腦組織中的表達量最高。APP代謝產(chǎn)生的Aβ分子具有自發(fā)聚合能力，能夠在細胞外聚集成寡聚體、纖維和斑塊等淀粉樣沉積物，誘導細胞凋亡，導致神經(jīng)細胞的損壞；還可以啟動(dòng)tau蛋白過(guò)磷酸化，形成NFT。因此，激活針對Aβ的特異性免疫反應來(lái)減少Aβ淀粉樣蛋白沉積，就有可能成為預防和治療AD的一種新措施。

二、阿爾茲海默病疫苗研究

1999年，Schenk等首次利用人的Aβ-42聯(lián)合弗氏佐劑皮下注射PDAPP轉基因小鼠（該轉基因小鼠含有人APP基因并可以過(guò)度表達，隨年齡增長(cháng)出現類(lèi)似AD的病理改變），小鼠產(chǎn)生了針對Aβ-42的抗體，老年小鼠類(lèi)似AD病理癥狀明顯得到改善。基于以上研究結果，Elan公司采用Aβ1-42聯(lián)合QS21佐劑（AN-1792）開(kāi)展了臨床試驗，但在IIa期臨床試驗中，有部分受試者（7%）出現了急性腦膜炎的現象，試驗因此終止。本次臨床試驗的失敗讓人們意識到，在研究AD主動(dòng)免疫時(shí)，可以考慮去除T細胞表位，僅保留B細胞表位，讓疫苗能夠誘導有效的抗體反應而避免Th1型細胞免疫反應。

目前已經(jīng)進(jìn)行的AD疫苗臨床研究包括ABvzc40，CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，V-950，LuAF20513，ACI-24。其中只有ABvac40是靶向Aβ40肽C端，而CAD106，ACC-001，AD01，AD02，AD03，UB-311，LuAF20513，ACI-24則靶向AβN端。其中CAD106，靶向前6個(gè)氨基酸，ACC-001靶向前7個(gè)氨基酸，AD01和AD02模擬前6個(gè)氨基酸，UG-311靶向前14個(gè)氨基酸，LuAF20513靶向前12個(gè)氨基酸，ACI-24靶向前15個(gè)氨基酸和一個(gè)四棕櫚酰化肽，AD03靶向N末端截短并焦谷氨酸化的Aβ。

三、阿爾茲海默病治療性單克隆抗體

與疫苗接種相比，被動(dòng)免疫療法具有潛在的優(yōu)勢：控制劑量、控制抗體的詳細形式，以及能夠針對難以通過(guò)疫苗接種產(chǎn)生適當免疫反應的抗原決定簇的能力。被動(dòng)免疫已經(jīng)被用于各種疾病，包括自身免疫疾病，癌癥和移植排斥等。

目前已經(jīng)有多種單克隆抗體正在進(jìn)行臨床試驗（表1），包括bapineuzumab，AAB-003，GSK933776，solanezumab，ponezumab，BAN2401，gantenerumab，aducanumab，LY3002813，crenezumab，SAR228810，和MEDI1814等。這些抗體分別靶向Aβ的不同表位，顯示出對Aβ單體、低聚物或纖維的不同親和力。這些單克隆抗體的臨床試驗結果中，均沒(méi)有發(fā)現統計學(xué)上顯示出顯著(zhù)減緩認知能力下降，失敗的原因可能包括：（1）抗體的劑量太低（2）抗體沒(méi)有到達Aβ（3）抗體沒(méi)有清除大腦中的Aβ（4）抗體沒(méi)有清除Aβ的特殊構象（5）治療太晚導致患者的認知能力已經(jīng)永久性下降（6）清除Aβ不能導致認知能力改善。

四、阿爾茲海默病治療展望

阿爾茲海默病通常發(fā)生在生命的晚期，因為它發(fā)展緩慢，相較于一些快速發(fā)展的疾病，如癌癥、感染或兒童疾病等，阿爾茲海默病的變化相對細微，因此，開(kāi)發(fā)一種治療方式在不影響正常通路的情況下，阻止這些細微的變化極具挑戰性。

然而，隨著(zhù)研究者們對Aβ可能的自然功能的了解深入，及改進(jìn)被動(dòng)免疫療法和AD疫苗設計，AD的治療潛力已經(jīng)增加。Aducanumab單抗早期試驗的成功，證明了疫苗或抗體靶向Aβ單體是不夠的，需要靶向Aβ的低聚物。

從長(cháng)遠來(lái)看，預防AD還是依賴(lài)于疫苗的接種。因此，開(kāi)發(fā)預防或延遲AD發(fā)病的疫苗意義非凡。疫苗研究的目標應該是刺激一種模仿自然保護性免疫的免疫反應，而在A(yíng)D疫苗中唯一安全的選擇是使用單一的Th2佐劑。