抗精神病藥物是治療精神分裂癥的基石，同時(shí)也被廣泛應用于其他精神疾病。它是一把雙刃劍，在帶來(lái)良好療效的同時(shí)，也導致了各種各樣的不良事件。由于這些藥物通常需要長(cháng)期服用，所以不良反應的防治，對提高患者的治療依從性，提高療效，改善患者的生活質(zhì)量有重要意義。

　　我們系統回顧分析了臨床常見(jiàn)9大不良反應的相關(guān)研究及臨床干預，包括EPS、鎮靜、性功能障礙、高泌乳素血癥、代謝綜合征、體重增加、Ⅱ型糖尿病、血脂異常和心血管影響。

　　方法

　　數據庫來(lái)源：Embase,PsychINFOandOvidMEDLINE(R)。

　　9種不良反應的定義：

　　EPS。錐體外系副作用，使用Simpson–AngusRatingScale評估。包括遲發(fā)性運動(dòng)障礙、類(lèi)帕金森綜合征、靜坐不能、緊張癥。AbnormalInvoluntaryMovement(AIMS)Scale評估遲發(fā)性運動(dòng)障礙，BarnesAkathisiaRatingScale(BARS)評估靜坐不能，帕金森綜合征使用Parkinson’sDiseaseRatingScale評估，或SAS評分大于0.3。

　　鎮靜。沒(méi)有明確的定義標準。Jerrell等人曾使用ICD-9codes:780.09,780.54來(lái)評估兒童鎮靜。

　　體重增加。使用WHO定義的標準，身體質(zhì)量指數BMI≥25kg/m2為超重，BMI≥30kg/m2為肥胖。腹部肥胖為腰圍男性＞102cm，女性＞88cm。

　　Ⅱ型糖尿病。使用WHO標準，比如多尿、煩渴、不明原因的體重減輕。另外，隨機靜脈血漿葡萄糖濃度≥11.1mmol/L，或空腹血漿葡萄糖濃度≥7.0mmol/L（全血≥6.1mmol/L），或2小時(shí)血漿葡萄糖濃度≥11.1mmol/L，2小時(shí)后葡萄糖耐量試驗75g無(wú)水葡萄糖，或正經(jīng)歷胰島素/抗糖尿病藥物治療。

　　高泌乳素血癥。催乳素水平男性＞500mlU/L，女性＞700mlU/L。如果催乳素水平＞1000mlU/L，則被定義為顯著(zhù)的高泌乳素血癥。

　　代謝綜合征。根據國際糖尿病聯(lián)合會(huì )或美國國家膽固醇教育計劃標準中對代謝綜合征的定義。

　　血脂異常。至少符合其中一項：總膽固醇＞200mg/dL；HDL膽固醇男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL；載脂蛋白B＞120mg/dL；甘油三酯≥150mg/dL；任一種脂質(zhì)紊亂接受治療。

　　性功能障礙。包括但不限于以下內容：勃起、性欲、射精的增加或減少，性高潮障礙，陰道干澀或生殖副作用（月經(jīng)過(guò)多等）。

　　心血管影響。QTc間期延長(cháng)，定義為QTc間隔男性＞450ms，女性＞470mg；高血壓，定義為收縮壓/舒張壓≥130/85；心血管疾病，包括但不限于冠心病，腦血管事件（腦血管疾病、腦血管意外、腦血管出血和周?chē)匝芗膊。难苁录ㄐ募」Ｋ馈⑷毖?肺心臟病、心律失常和心肌病），直立性低血壓/暈厥。

　　結論

　　經(jīng)過(guò)篩選，最終符合研究標準的文獻53篇。

　　兒童不良反應

　　EPS。Jerrelletal.與JerrellandMcIntyre的兩項研究使用相同的被試發(fā)現，治療前EPS發(fā)生率為1.3%，治療后為4.5%，隨著(zhù)治療時(shí)間的增加其風(fēng)險也有上升趨勢。

　　鎮靜。Jerrell等的研究發(fā)現，治療前后鎮靜發(fā)生率分別為8%與18%，具有較高風(fēng)險的藥物為齊拉西酮、喹硫平以及合并用藥。

　　體重增加。McIntyre等的研究顯示，治療前后體重增加分別為6%與14%。女性、13歲以上的青少年風(fēng)險較高。

　　Ⅱ型糖尿病。Jerrell的研究顯示治療組和對照組的比率分別為5%和2%，女性和同時(shí)服用多種抗精神病藥物的患者風(fēng)險較高。

　　血脂異常。治療組為3%，對照組為1.2%。心血管方面，McIntyre的研究顯示第一代抗精神病藥物風(fēng)險較高，13歲及以上的青少年是高危人群。

　　在兒童被試中，未發(fā)現高泌乳素血癥和性功能障礙的不良事件。

　　成人不良反應

　　EPS。包含了6項研究，Leung的研究顯示，帕金森綜合征發(fā)生率26%，緊張癥32%，靜坐不能1.3%。Woods發(fā)現，EPS發(fā)生率與特定藥物的治療沒(méi)有關(guān)聯(lián)，Chong也發(fā)現靜坐不能與性別無(wú)關(guān)。

　　遲發(fā)性運動(dòng)障礙的發(fā)生率取決于治療時(shí)間和種族差異。Byne報告老年精神分裂癥患者60%的發(fā)病率，Woods研究中基線(xiàn)患病率31.5%，而Leung發(fā)現中國患者人群的發(fā)病率較低，為7%。VanHarten報告了10%的發(fā)病率，并且發(fā)現遲發(fā)性運動(dòng)障礙與年齡和靜坐不能相關(guān)，但與帕金森綜合征無(wú)關(guān)，其他相關(guān)因素還包括CYP2D6基因型。

　　鎮靜。Brooks等的研究發(fā)現，第二代抗精神病藥物多藥治療鎮靜的發(fā)生率要高于單藥治療。

　　性功能障礙。第二代抗精神病藥多藥治療導致的發(fā)病率較高。三篇論文報告患病率男性49-59%，女性25-49%。性欲減退37%，男性存在勃起（48%）和射精功能障礙（45%），女性存在閉經(jīng)（39%）和性欲降低（26%）。

　　高泌乳素血癥。Bushe報告除氯氮平外，其他抗精神病藥物導致的高泌乳素血癥總發(fā)生率為33%（男性28%，女性47%），氨磺必利最高89%。BusheandShaw研究發(fā)現，38%的患者出現催乳素增加（女性52%，男性26%），其中>1000mIU/L的有21%，而女性>1000mIU/L的比率高達74%。Doknic的研究中，14例女性有3例催乳素水平>2000mU/L，但脊柱骨質(zhì)密度沒(méi)有顯著(zhù)變化。

　　代謝綜合征。報告的比率從23%到50%不等。四項研究報告氯氮平發(fā)生率最高，兩項研究指出氯氮平、利培酮、奧氮平有相關(guān)風(fēng)險。代謝綜合征的相關(guān)影響因素有患者年齡、婚姻狀況、教育程度、工作性質(zhì)、ICD-10診斷為精神分裂癥、抗精神病藥物使用、治療持續時(shí)間、糖尿病和高血壓家族史。Falissard發(fā)現一代和二代抗精神病藥物代謝綜合征的總發(fā)病率為34%。

　　體重增加。八項研究報告的體重增加或肥胖的發(fā)生率在6-55%范圍內，相關(guān)藥物是奧氮平。Chagnon還發(fā)現性別與奧氮平導致的高BMI有關(guān)。

　　Ⅱ型糖尿病。發(fā)病率2%-28%，Okumura報告第一代抗精神病藥物導致的發(fā)病率增加了一倍，Philippe發(fā)現女性（3.4%）要高于男性（1.6%），且只有女性達到臨床意義。Philippe等人為期9年納入3470例被試的前瞻隊列研究發(fā)現，糖尿病發(fā)病率從基線(xiàn)時(shí)的2.2%到5%，在每個(gè)監測點(diǎn)試驗組被試的比率都高于正常人群。

　　血脂異常。抗精神病藥物導致的發(fā)病率在15-53%之間。Mackin發(fā)現甘油三酯和膽固醇的患病率分別為53%和31%。在一項包含5654例被試的大規模回顧性隊列研究中，高膽固醇血癥的風(fēng)險指數為2.8，高甘油三脂血癥為2.3，高密度脂蛋白膽固醇風(fēng)險為1.6。

　　心血管影響。四項研究顯示高血壓發(fā)生率16-49%，三項研究報告QTc間期延長(cháng)或心律失常為3-52%。Kelly等人發(fā)現，服用氯氮平或利培酮五年的患者，55歲以下心血管死亡率為1%，而55歲以上分別為8.5%和3.6%。MackinandYoung也觀(guān)察到，較低的QTc間期與年齡相關(guān)。

　　不良反應的管理

　　七項研究強調了藥物不良反應的管理，其中五篇給出了干預措施，三篇報告也提到了基線(xiàn)時(shí)血糖和血脂的監測。

　　1、Hanssens發(fā)現，他汀類(lèi)藥物治療可使甘油三酯和總膽固醇降低。

　　2、Tsan等對退伍軍人的研究指出，他們基線(xiàn)時(shí)高血壓和糖尿病的患病率較高，分別為43%和23%，而大多數退伍軍人都在接受心血管護理（67-76%），肝腎功能檢測（79-84%）和精神病學(xué)咨詢(xún)（66-82%）。

　　3、Attux2011年的研究——質(zhì)量評分最高的研究之一，檢驗了非藥物干預措施的有效性，它包括身體鍛煉、飲食計劃和心理健康的團體治療，為期12周。結果體重減輕(meanweightdifference:0.41)，BMI指數下降(0.13)。他們還發(fā)現隨著(zhù)這些干預措施的執行，越來(lái)越多的患者（71%）參與了身體鍛煉等體育活動(dòng)。

　　4、Mackin等人報告，雖然高甘油三脂和高膽固醇血癥的患病率為53%和31%，但只有7%的患者接受調脂治療。體重指數和腰圍在用藥后有顯著(zhù)增加。這方面的管理非常貧乏，沒(méi)有關(guān)于肥胖的干預措施，超過(guò)一半的患者沒(méi)有血糖或血脂的追蹤監測。

　　5、Mackin的獨立研究指出，只有31%的高危患者接受過(guò)預防性降脂治療，60%的患者沒(méi)有接受高血壓藥物治療。