1.雌激素及其來(lái)源

　　雌激素是一種具有廣泛生物活性類(lèi)固醇激素，主要以17β-雌二醇（E2）、雌素酮（E1）、雌酚等形式存在，與雌激素受體結合后可產(chǎn)生多種生理作用。其中E2發(fā)揮主要作用，E1只有E2約1/4 的功效。芳香化酶是雌激素的主要合成酶，通過(guò)其芳香化作用，雄烯二酮和睪酮可分別轉化為E1和E2（圖1）。其中E1還可在類(lèi)固醇脫氫酶HSD17B1的作用下轉化為E2。

　　絕經(jīng)前女性體內的雌激素主要來(lái)源于卵巢，由卵巢分泌的雌激素進(jìn)入血液形成循環(huán)雌激素從而在遠端靶點(diǎn)，如子宮、血管、骨、心臟和腦等部位發(fā)揮調節或營(yíng)養作用。在女性月經(jīng)周期中，血液中的循環(huán)E2水平具有波動(dòng)性，在排卵期可達峰值；而嚙齒類(lèi)動(dòng)物的E2高峰在發(fā)情期。然而，隨著(zhù)女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期，卵巢功能逐步衰退，循環(huán)雌激素水平急劇下降。在絕經(jīng)過(guò)度期間，血清E2水平可降低85%-90%，E1水平可降低65%-75%。這種循環(huán)雌激素水平的迅速下降可誘導多種疾病的發(fā)生，如高血壓、心肌缺血、腦中風(fēng)等心腦血管疾病以及骨性關(guān)節炎、骨質(zhì)疏松等骨代謝相關(guān)疾病。

　　除卵巢外，一些性腺外的位點(diǎn)也可成為雌激素的來(lái)源。在女性絕經(jīng)后，卵巢停止或只分泌極少量的雌激素，內分泌已不再是雌激素的主要來(lái)源。然而，一些非性腺的器官或組織卻以旁分泌或自分泌的形式合成雌激素并在局部發(fā)揮作用。已知的這類(lèi)位點(diǎn)包括乳腺中的脂肪間充質(zhì)干細胞、成骨細胞、軟骨細胞、血管內皮細胞、動(dòng)脈平滑肌細胞及大腦中的某些位置。這些非性腺細胞源性的雌激素不僅可在局部作用，而且還能進(jìn)入血液循環(huán)，故這時(shí)循環(huán)雌激素水平已不再是體內雌激素生物活性的主要影響因素，而是非性腺細胞源性雌激素濃度的間接的反映。

　　2.雌激素與骨代謝

　　大部分女性開(kāi)始出現快速的骨丟失都是和絕經(jīng)期相關(guān)的，這被認為是由于卵巢功能衰退引起雌激素分泌減少所導致，可進(jìn)一步發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。骨骼的健康是骨形成和骨破壞同時(shí)存在、動(dòng)態(tài)平衡的結果，骨形成由成骨細胞的活性決定而骨破壞由破骨細胞控制。一旦這種平衡被打破，骨破壞能力大于骨形成能力時(shí)就會(huì )導致骨丟失或骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)后女性的骨吸收增加90%而骨形成只增加45%，這其中的差異直接導致了骨丟失的加速。

　　雌激素與破骨細胞

　　雌激素可通過(guò)RANKL/RANK/OPG途徑作用于破骨細胞，從而影響骨代謝。雌激素缺乏可使細胞因子如INF-α、IL-1 α等破骨細胞的前體表達上調，增加骨微環(huán)境中的RANKL活性。RANKL可激活破骨細胞前體細胞表面的RANK受體，刺激破骨細胞的分化和成熟。骨保護素（OPG）作為一種保護因素，可競爭性的與RANKL相結合，減少RANK激活的 破骨細胞活性，從而起到防止骨破壞的作用。雌激素缺乏可增加RANKL在骨髓基質(zhì)細胞、前破骨細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞中的表達，激活破骨細胞、抑制破骨細胞的凋亡，并使成骨細胞分泌的OPG減少，從而導致骨穩態(tài)失衡和骨丟失。

　　雌激素與成骨細胞

　　通常認為雌激素可抑制成骨細胞凋亡， 促進(jìn)骨形成。研究發(fā)現，17β-雌二醇可激活Grp78 依賴(lài)的ERK1/2-TF II I信號通路，保護成骨細胞MC3T3-E1抵抗內質(zhì)網(wǎng)誘導的凋亡。還有研究發(fā)現植物雌激素如葛根素也可促進(jìn)成骨細胞的增殖、分化和礦化，呈劑量依賴(lài)性。

　　雌激素與骨髓間充質(zhì)干細胞

　　雌激素可通過(guò)與ER-α結合﹝12﹞或激活Wnt/β Catenin 信號通路使骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）向成骨細胞方向分化。此外，有研究者用含有17β-雌二醇的成骨誘導液培養骨質(zhì)疏松患者的BMSCs時(shí)發(fā)現不僅成骨細胞標志物Runx2和Osterix水平明顯增高，ICI-182780（一種雌激素受體拮抗劑）也幾乎被完全阻斷；而Notch信號通路的標志物Notch 1和Jagged 1的表達水平明顯上調，說(shuō)明17β-雌二醇可通過(guò)激活人類(lèi)BMSCs中Notch信號通路從而使其向成骨分化，此過(guò)程呈配體依賴(lài)性。

　　其 他

　　雌激素的缺乏可導致骨吸收的增加，引起腎排泄鈣的增加，同時(shí)降低腸道對鈣的重吸收，降低骨形成。此外，女性絕經(jīng)后甲狀旁腺機能亢進(jìn)，甲狀旁腺素分泌增加，導致骨轉換增加。對此，研究發(fā)現17β-雌二醇可促進(jìn)甲狀旁腺素（PTH）和cAMP刺激ERα活性，抑制成骨細胞細中OPG/RANKL mRNA的表達，從而對骨形成發(fā)揮正性調節作用。雌激素水平的降低還可導致生長(cháng)因子的旁分泌減少，生長(cháng)激素（GH）和胰島素樣生長(cháng)因子1（IGF-1）水平的降低可使骨形成水平降低。

　　3.雌激素替代療法（ERT）在骨質(zhì)疏松中的應用

　　骨質(zhì)疏松是一種由骨重建過(guò)程失衡導致，以骨密度下降、骨微觀(guān)結構破壞為主要特征的全身性骨代謝疾病。有證據顯示女性的骨丟失開(kāi)始于絕經(jīng)前2-3年，隨著(zhù)雌激素分泌的不斷減少在絕經(jīng)后加劇，這個(gè)過(guò)程將持續5-10年。ERT是一種通過(guò)抑制破骨細胞活性防治女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療方法，臨床應用數十年，其主要適應癥為中、重度絕經(jīng)后綜合征，如血管舒縮癥狀和陰道萎縮。Wells和cols將57個(gè)隨機雙盲臨床試驗進(jìn)行薈萃分析，評估ERT對絕經(jīng)后女性的影響，結果顯示，與安慰劑組相比，雌激素在維持和增加骨密度（BMD）方面更加有效；終止雌激素治療后出現的骨丟失與絕經(jīng)早期類(lèi)似。此外，ERT還可降低椎體骨折的風(fēng)險。

　　然而，長(cháng)期ERT帶來(lái)的副作用可能導致某些疾病的發(fā)病風(fēng)險升高，如中風(fēng)和靜脈栓塞事件等，而長(cháng)期使用雌激素或孕激素的女性乳腺癌的發(fā)病率也有所上升。也有部分研究結果與之相反，如子宮全切術(shù)后的女性單獨使用雌激素可使侵潤型乳腺癌的發(fā)病率降低23%。

　　4.小 結

　　雌激素是維持骨代謝平衡的重要物質(zhì)之一，雌激素缺乏可引起骨代謝失衡，導致骨量減少或骨質(zhì)疏松。雌激素可以通過(guò)多種途徑影響骨代謝。絕經(jīng)是骨質(zhì)疏松發(fā)病的重要的危險因素，絕經(jīng)后婦女卵巢功能衰退，循環(huán)雌激素水平急劇下降，導致以高轉換型為主的骨質(zhì)疏松。但臨床事實(shí)是并非所有絕經(jīng)后女性都會(huì )罹患該病，其中非性腺源性的雌激素是否在局部發(fā)揮作用，通過(guò)何種途徑，以及對于出現絕經(jīng)后骨內環(huán)境紊亂的患者使用長(cháng)期激素替代療法的可行性等，尚有待進(jìn)一步研究。