危險分層與預防

　　20世紀60年代中期，人們對哪些是乳腺癌的危險因素認識還局限，只知道母親或姐姐（妹妹）中有人是乳腺癌，自己患乳腺癌的風(fēng)險會(huì )增加。真正揭開(kāi)乳腺癌危險因素的時(shí)間是在1981年——第一個(gè)揭示乳腺癌危險因素的研究出現。

　　該研究結果發(fā)現，家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突變，其患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險大大增加。隨后BRCA1、BRCA2基因突變檢測成了商業(yè)化，凸顯了針對高危患者進(jìn)行有效降低乳腺癌風(fēng)險策略的必要性。

　　隨著(zhù)對乳腺癌其他危險因素的不斷認識，新的乳腺癌風(fēng)險可通過(guò)Gail模型或其他有效驗證手段(包括Tyrer-Cuzick法)進(jìn)行確定。

　　針對不同患者進(jìn)行危險分層所產(chǎn)生的最重要結果是不一定每一位患者都要接受雙側預防性乳房切除術(shù)（BPM）了，過(guò)去部分患者僅僅因為乳房有腫塊或多次活檢提示非反應增生而需行BPM，其他沒(méi)有任何乳腺癌的高危因素，這一點(diǎn)非常不合理，可能對患者心理和生理產(chǎn)生巨大影響。

　　對于高危患者，手術(shù)仍然是降低風(fēng)險的一種選擇。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突變患者的發(fā)病率下降90%，但雙側輸卵管切除術(shù)卻只能使乳腺癌的發(fā)病率下降50%、卵巢癌的發(fā)病率下降約80%。針對高危人群的篩查，有研究結果表明：MRI較鉬靶或B超更好。

　　美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）P1研究結果表明，藥物預防同樣可以降低乳腺癌風(fēng)險。該試驗中，服用5年他莫昔芬可使雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的發(fā)病率下降50%。

　　隨后的研究結果表明，雷洛昔芬可預防骨質(zhì)疏松癥，該藥原本用于乳腺癌的治療，但療效甚微。芳香化酶抑制劑同樣被證明可降低乳ER陽(yáng)性乳腺癌發(fā)病率。對于ER陰性乳腺癌目前只有手術(shù)可以降低發(fā)病風(fēng)險。

　　局部治療

　　20世紀60年代，乳腺癌根治術(shù)仍是乳腺癌標準的手術(shù)方式。但NSABPB04試驗將腋淋巴結陰性的患者分為根治術(shù)、全乳切除術(shù)加腋窩放療和全乳切除術(shù)，如果有淋巴結轉移，作腋窩淋巴結清掃（ALND）三組，結果表明患者在生存期方面沒(méi)有明顯差異。

　　該研究證實(shí)了乳腺癌是“全身性疾病”的假說(shuō)，局部治療可能不能改變患者的生存期，這為改良根治術(shù)開(kāi)啟了大門(mén)，同樣也為保乳手術(shù)（BCT）提供了臨床試驗支持。

　　一項薈萃分析結果發(fā)現BCT加全乳放療組患者的生存期與乳腺癌根治術(shù)組患者生存期無(wú)明顯差異，即使在長(cháng)期隨訪(fǎng)中兩組患者的生存期也沒(méi)明顯差異。隨著(zhù)時(shí)間的推移，接受BCT后的局部復發(fā)率逐漸下降，并且與接受乳腺癌根治術(shù)患者局部復發(fā)率無(wú)明顯差異。ER陽(yáng)性乳腺癌患者10年復發(fā)率大約為2%-3%，ER陰性乳腺癌患者為6%-8%。

　　腋窩淋巴結清掃作為整個(gè)乳腺癌治療過(guò)程中的一部分，同樣也發(fā)生了巨大變化。前哨淋巴結活檢（SLNB）在部分乳腺癌患者中已作為常規手術(shù)替代腋窩淋巴結清掃。SLNB是一種早期判斷淋巴結是否受累的檢查方法，可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及其程度，改善術(shù)后生活質(zhì)量。

　　盡管在淋巴結陰性疾病患者中，SLNB可以代替ALND，但美國外科腫瘤學(xué)會(huì )（ACOSOG）的Z0011研究比較了正準備接受BCT、僅有1顆或2顆淋巴結陽(yáng)性的患者是否需要行ALND，發(fā)現有很大爭議。

　　該研究是在NSABPB04研究結果的基礎上進(jìn)行的。NSABPB04研究結果發(fā)現，有淋巴結轉移且未接受淋巴結清掃與放化療的情況下，只有一半患者出現腋窩淋巴結侵犯。

　　Z0011研究比較了淋巴結陽(yáng)性患者接受BCT+全乳放療與化療作為標準的治療方案外，輔助治療是否可以縮小手術(shù)的范圍。與僅接受SLNB相比，接受ALND未能提高患者的生存期與局部復發(fā)率，而且顯著(zhù)增加患者的復發(fā)率。

　　乳腺癌根治術(shù)可使患者的胸壁感覺(jué)永久性喪失，腫塊切除術(shù)與SLNB可使患者淋巴水腫的發(fā)病率增加。接受BCT患者的預后改善，但在美國接受乳腺癌根治術(shù)（特別是對側預防性乳房切除術(shù)）的患者越來(lái)越多，這似乎有點(diǎn)矛盾。研究表明這是患者的意愿，并非醫生推薦，了解患者為什么作出這樣的選擇對今后的治療選擇非常重要。

　　局部放療的演變

　　手術(shù)方式發(fā)生變化的同時(shí)，放療也出現了諸多變化。乳房切除術(shù)后放射治療（PMPT）近來(lái)被廣泛研究。長(cháng)久以來(lái)人們一直認為有4顆或更多腋窩淋巴結侵犯的患者應接受PMPT。

　　但2005年OxfordOverviewAnalysis的結果表明，乳腺癌根治術(shù)或BCT后接受RT可改善患者預后使乳腺癌局部治療產(chǎn)生很大的變化，之前所認為的乳腺癌是一種“全身性疾病”的假說(shuō)可能不成立。無(wú)論是淋巴結陽(yáng)性或淋巴結陰性患者，局部放療都可以提高患者生存期。

　　輔助治療

　　20世紀50年代到60年代，乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治術(shù)也會(huì )復發(fā)，那么原因到底是什么呢？研究人員發(fā)現腫瘤的微轉移正是手術(shù)治療失敗的主要原因。要想提高患者生存率，必須術(shù)后輔助化療；這個(gè)概念在今天已經(jīng)得到廣泛認識。

　　Bonadonna等的一項早期研究結果表明，術(shù)后輔助環(huán)磷酰胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）可改善患者預后。2005年OxfordOverviewAnalysis結果表明，對于年齡<50歲患者，術(shù)后輔助以包括蒽環(huán)類(lèi)化療藥物的方案可使患者的死亡率下降38%；年齡在50-59歲的患者，術(shù)后輔助化療死亡率可下降20%。化療方案中如果包含紫杉類(lèi)藥物可使患者的復發(fā)率和死亡率進(jìn)一步下降。

　　靶向治療

　　20世紀70年代，乳腺癌靶向藥物治療研究啟動(dòng)。選擇性雌激素受體調節劑他莫昔芬和所有的內分泌治療都是針對雌激素受體蛋白，該蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表達。他莫昔芬可減少復發(fā)率，但不能延長(cháng)患者生存期，對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者治療效果有限。

　　一項納入80，000例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者薈萃分析結果表明，他莫昔芬可降低淋巴結陽(yáng)性和淋巴結陰性患者的死亡率（前提是患者的激素受體陽(yáng)性），其中<40歲患者的死亡率下降39%，>70歲患者的死亡率下降37%。

　　隨后的研究結果表明，芳香化酶抑制劑可提高患者的無(wú)疾病生存期（DFS），絕經(jīng)后乳腺癌患者接受內分泌治療可減少治療的副作用，但內分泌治療的最佳時(shí)機目前正在研究。部分研究結果表明（例如：ATLAS，ATTOM和MA17研究）內分泌治療最少要持續10年。

　　HER2靶向治療

　　乳腺癌的治療已進(jìn)入分子分型時(shí)代，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌在所有乳腺癌患者中約占20%-30%，靶向藥物出現之前，此類(lèi)患者被認為是預后較差的一類(lèi)。HER2是乳腺癌明確的預后指標。

　　作為第一個(gè)靶向HER2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改變了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的預后，自1998年在美國獲批上市治療晚期乳腺癌后，適應癥逐漸擴增至HER2陽(yáng)性早期乳腺癌，影響了乳腺癌的診治模式。

　　所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加抗HER2治療藥物曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗也顯示OS率有所提高。

　　對于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，體外及動(dòng)物實(shí)驗已顯示曲妥珠單抗和多種化療藥物如紫杉類(lèi)、鉑類(lèi)等均有協(xié)同作用。對于蒽環(huán)類(lèi)化療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可聯(lián)合長(cháng)春瑞濱、鉑類(lèi)、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物；對于HER2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。

　　新輔助治療

　　目前抗HER2研究進(jìn)展一是方案優(yōu)化，一是針對HER2信號傳導通路的藥物開(kāi)發(fā)。HER2是跨膜蛋白，針對細胞外區開(kāi)發(fā)的藥物均為抗體如曲妥珠單抗等，針對細胞內區的為酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼等。新的輔助化療藥物最初是用于不能接受手術(shù)的患者，目前在臨床中已廣泛使用。

　　多個(gè)研究結果表明，接受新輔助化療與術(shù)后輔助化療患者的生存期無(wú)明顯差異。對于腫瘤負荷較高的患者，新的化療藥物可減輕腫瘤負荷，為BCT創(chuàng )造條件，并且對于淋巴結陰性患者可減少腋窩淋巴結的清掃。

　　個(gè)體化治療

　　過(guò)去的50年，隨著(zhù)對乳腺癌生物學(xué)的不斷了解，其治療也發(fā)生了變化。NSABPB04結束了乳腺癌根治術(shù)時(shí)代，化療同樣可使大部分患者受益。乳腺癌并非單一疾病，以往針對所有患者的單一化療方案已不再適用，針對不同患者的個(gè)體化治療時(shí)代即將來(lái)臨。

　　正在進(jìn)行的TailRx，Mindact和RxPonder試驗將告訴我們哪類(lèi)患者ER陽(yáng)性，是否有淋巴結侵犯，哪類(lèi)患者適合單純化療與內分泌治療，哪類(lèi)患者對現有的治療方案耐藥，需要輔助新的靶向藥物，這些結果都非常值得期待。

　　此外，盡管目前針對乳腺癌的治療方法有手術(shù)，放療和化療等，但這些方法如何靈活運用來(lái)提高患者生存率還需要進(jìn)一步研究。

　　放療盡管局部治療有效，也可防止局部復發(fā)，對提高患者生存期也有一定作用，但化療可顯著(zhù)降低患者的局部復發(fā)率。這些治療方案的整合是未來(lái)研究的一個(gè)重點(diǎn)。

　　總體來(lái)說(shuō)，過(guò)去的50年是令人振奮的50年，乳腺癌的治療從傳統的乳腺癌根治術(shù)與放療轉變?yōu)槎嗄Ｊ健€(gè)體化治療，提高了患者的生存率。未來(lái)的50年，希望在乳腺癌的預防、診斷與治療上有更大的進(jìn)展。