本期JAMAInternalMedicine雜志報道了Li等人一項基于大型人群的病例對照研究，提示絕經(jīng)后婦女長(cháng)期使用鈣離子通道阻滯劑(CCBs)會(huì )引起乳腺癌風(fēng)險增加至少2倍。這不是首次發(fā)現CCB引起癌癥風(fēng)險上升的研究：1996年，Pahor等人報道老年人群中CCB使用者所有癌癥的風(fēng)險顯著(zhù)性增加72%，差異有統計學(xué)意義，其中乳腺癌風(fēng)險增加65%，無(wú)統計學(xué)意義。1997年又一項老年人群隊列研究報道CCBs使用者乳腺癌的相對風(fēng)險為2.6倍，差異有統計學(xué)意義。然而這兩項研究樣本量均不大。

　　此后的大型病例對照研究和隊列研究并未在所有癌癥或乳腺癌領(lǐng)域證實(shí)CCB-癌癥風(fēng)險的相關(guān)性，有3項隨機臨床試驗在5年的隨訪(fǎng)期內并未發(fā)現CCBs可引起癌癥風(fēng)險的增加。CCB-癌癥假說(shuō)走入了沉睡的冬眠期。

　　這項由Li等人完成的研究使上述假說(shuō)得以復蘇，該項試驗著(zhù)眼于長(cháng)期使用CCB與乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，特別是針對使用時(shí)間長(cháng)達10年且目前仍在使用的人群。在對CCB使用與乳腺癌關(guān)系進(jìn)行探索的既往研究中，納入觀(guān)察的受試者使用CCB的時(shí)間至少為5年且目前仍在使用，但均未發(fā)現有癌癥風(fēng)險的增加。在這項研究中，至少10年的時(shí)間（即使算不上太長(cháng)也已足夠）里共發(fā)現27例侵襲性導管癌，以及31例侵襲性小葉癌。

　　研究發(fā)現，乳腺導管癌和小葉癌的相對風(fēng)險分別為2.4倍和2.6倍，有統計學(xué)意義。盡管風(fēng)險值隨著(zhù)使用時(shí)間呈現明顯的趨勢，但使用5至9.9年的相對風(fēng)險并未顯著(zhù)增加。雖然很少有使用者可評估確切的使用年限，但仍可得知曾經(jīng)使用者（診斷前或接受評估前至少6個(gè)月不再使用CCBs）的相對風(fēng)險大約為1.0。這些研究發(fā)現二氫吡啶及非二氫吡啶CCBs，長(cháng)效CCBs和短效CCBs與雌激素受體陽(yáng)性和雌激素受體陰性癌癥的效應相似。

　　鑒于這些結果，研究者提出一個(gè)疑問(wèn)：一個(gè)患者可以不間斷地服用CCBs長(cháng)達9.9年嗎？答案是no，這是因為上述數據都來(lái)源于一項觀(guān)察性研究，不能證明因果關(guān)系，更不足以改變臨床實(shí)踐。那么這些結果的說(shuō)服力會(huì )因為觀(guān)察性研究與生俱來(lái)的隨機噪音而大打折扣嗎？答案同樣是no，這是因為來(lái)源于確定病例的數據使得長(cháng)期使用CCB藥物增加乳腺癌風(fēng)險的假說(shuō)具有了值得進(jìn)一步探討的意義。數據因一流的研究而具頗具說(shuō)服力：這是一項基于人群的大型研究，從西雅圖SEER監測體系篩選病例，病例反應率高(80%)，并對研究受試者采用最佳用藥實(shí)踐。

　　對照的選擇方法（隨機-數字化產(chǎn)生）和對照反應率(69%)易受到批評，這在病例對照研究中真實(shí)存在，對照和病例在人口統計學(xué)數據和健康相關(guān)特征方面非常相似，這增加了對照組存在的合理性。該研究的數據分析工作異常出色，為上述發(fā)現作出了多種解釋。觀(guān)察性研究中關(guān)于藥物使用與癌癥風(fēng)險關(guān)系的偏倚產(chǎn)生的重要潛在原因是指征混淆。

　　在這項研究中，指征混淆可能意味著(zhù)觀(guān)察到的乳腺癌風(fēng)險的增加并非緣于CCBs本身的活性，而是緣于作為CCBs使用原因的指征（通常為高血壓，也不排除其它）。文章的作者通過(guò)對報道有高血壓史的婦女作詳細分析從而避免典型病例的指征混淆；這一分析使得長(cháng)期CCB不間斷使用造成風(fēng)險增加的人群排除了由指征造成的干擾。

　　病例對照研究中的藥物使用情況通過(guò)患者自我報告加以確定，在該項研究中同樣因回憶偏倚的存在而受到質(zhì)疑，而且病例和對照者回憶藥物使用情況的精確度不一樣。如果研究中對這種回憶偏倚加以適當處理，那么應該能看到所有抗高血壓藥物類(lèi)型的風(fēng)險均會(huì )增加。然而，作者并未觀(guān)察到持續使用利尿劑、β-阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑等人群相關(guān)風(fēng)險的增加，并發(fā)現長(cháng)期血管緊張素II拮抗劑使用者的風(fēng)險出現了不明顯的下降。這一效應的特異性從某種程度上抵消了對照組一些未知的選擇性偏倚，也有望用于所有類(lèi)型的抗高血壓藥物，而非僅限于CCBs。

　　所有非隨機試驗與生俱來(lái)的未知混雜因素所帶來(lái)的潛在偏倚在本研究中也有存在。然而，在不存在不容忽視的未知混雜因素的前提下，CCB使用本身增加乳腺癌風(fēng)險的假說(shuō)需要引起人們的重視。

　　總之，該項研究提供了確鑿的證據，支持長(cháng)期使用CCB增加乳腺癌風(fēng)險的假說(shuō)。如果這項結論得到證實(shí)，那么它將產(chǎn)生顯著(zhù)的臨床和公共健康意義。2009年，鈣離子通道阻滯劑是美國第九類(lèi)最常見(jiàn)的處方藥，在超過(guò)9000萬(wàn)處方中都可見(jiàn)到，同時(shí)乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥。乳腺癌風(fēng)險增加2至3倍的發(fā)現在本研究中得到證實(shí)，長(cháng)期使用CCB藥物可能在影響乳腺癌風(fēng)險的主要可改變因素中占據相當的地位。

　　因此努力去驗證這些發(fā)現就顯得非常重要。在GeneralPracticeResearchDatabase數據庫及其他數據庫中，CCB長(cháng)期使用者的人口學(xué)因素、癌癥、及處方藥信息都將逐步積累，正在進(jìn)行中的隊列研究也正在收集這些相關(guān)信息。要想更精確地評估這些效應，可能需要更大更多的數據庫信息。一般基于人群的觀(guān)察性研究可甄別出長(cháng)期藥物服用的稀有不良反應，而隨機臨床試驗對此無(wú)能為力。藥物使用的后程監測相關(guān)的觀(guān)察性研究具有重要的公共健康意義，現在也應應用于CCB長(cháng)期服用與乳腺癌風(fēng)險問(wèn)題的探索。