大家還記得POMC神經(jīng)元嗎？就是那個(gè)可以幫助抑制食欲、但是具有明顯性別差異的神經(jīng)元。在POMC神經(jīng)元的幫助下，雌性更能禁得住高脂飲食的誘惑，可以避免因過(guò)度進(jìn)食而引起的肥胖。

但是有時(shí)候我們也會(huì )發(fā)現，女性比男性更愛(ài)吃，也更容易發(fā)胖。還有一些胖胖的小朋友，胃口好得讓人吃驚，吃起來(lái)簡(jiǎn)直不知道什么叫“飽”。

這是怎么回事呢？難道POMC神經(jīng)元罷工了？

還真有可能，美國貝勒醫學(xué)院徐勇教授團隊和英國劍橋大學(xué)SadafFarooqi教授合作研究發(fā)現，類(lèi)固醇受體共激活因子-1（SRC-1）基因突變會(huì )導致POMC神經(jīng)元功能失調。對于少數重度肥胖的兒童來(lái)說(shuō)，攜帶突變的SRC-1基因，可能是他們肥胖的原因之一[1]。研究發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

說(shuō)起對食欲的抑制作用，大家首先就會(huì )想到瘦素。在糖、脂肪和能量代謝過(guò)程中，瘦素起到了重要的調節作用[2,3]。機體能量不足時(shí)，瘦素水平降低，能量消耗降低，食物攝入量增加；而在能量充足的情況下，瘦素水平升高，激活POMC神經(jīng)元，抑制食欲，減少食物的攝入[4]。

徐教授團隊近年來(lái)一直在研究SRC-1在大腦神經(jīng)元中的生理作用。他們發(fā)現，在瘦素調節POMC神經(jīng)元的道路上，需要經(jīng)過(guò)很多關(guān)鍵的關(guān)卡，其中非常重要的一關(guān)，就是STAT3和SRC-1的結合。

STAT3是一種細胞內信號轉導及轉錄激活因子，它能夠和POMC基因的啟動(dòng)子結合，激活其轉錄。已經(jīng)有研究證明，STAT3的表達差異會(huì )對小鼠的食欲造成影響[5,6]。

但是僅憑STAT3一己之力，還不足夠激活轉錄。SRC-1作為轉錄因子共激活因子家族中的一員，它和STAT3的結合可以為激活轉錄添上最后一把火。由此，SRC-1在調控POMC神經(jīng)元、控制食欲上所起到的作用，引起了徐教授的重視。

實(shí)驗結果顯示，SRC-1過(guò)表達會(huì )增強STAT3與POMC啟動(dòng)子的結合，對POMC神經(jīng)元起到誘導作用，POMC轉錄增加。

在SRC-1缺失的情況下，小鼠下丘腦的POMC基因的表達量明顯降低。同樣的高脂飲食喂養，SRC-1缺失型小鼠的瘦素水平是野生型小鼠的5-6倍，但是由于缺少了SRC-1，瘦素水平的升高并不能像往常一樣激活POMC神經(jīng)元，讓小鼠減少食物的攝入。當然了，因為吃得太多，SRC-1缺失型小鼠的脂肪量是野生型小鼠的2倍。

研究人員給小鼠注射了瘦素，并以等量的生理鹽水作為對照。結果發(fā)現，一小時(shí)內，野生型小鼠的食欲迅速減退，食物攝入量?jì)H僅是對照組的一半。

但是，缺失了SRC-1的小鼠吃得可一點(diǎn)兒不比注射瘦素之前少。瘦素不僅沒(méi)有給小鼠的食欲踩上剎車(chē)，還小小地踩了個(gè)油門(mén)，小鼠的食量甚至比以前多了那么一點(diǎn)兒。

毋庸置疑，在正常生理情況下，SRC-1調控POMC神經(jīng)元的功能，進(jìn)而影響進(jìn)食行為。那么某些“愛(ài)吃停不下來(lái)”的肥胖患者，是否也可能是SRC-1基因出現了問(wèn)題呢？

英國劍橋大學(xué)的SadafFarooqi教授是知名的人類(lèi)遺傳學(xué)家，她一直致力于探索導致人類(lèi)肥胖的罕見(jiàn)基因突變。這一次，Farooqi教授的團隊對2548名歐洲血統的重度早發(fā)型肥胖患者的基因進(jìn)行了測序，果然，在研究病例中發(fā)現了15種SRC-1雜合突變。

SadafFarooqi教授和徐勇教授一拍即合，開(kāi)展了持續幾年的合作研究。

首先，他們證實(shí)了SRC-1突變顯著(zhù)損害了和STAT3的結合，并導致瘦素誘導的POMC表達的減弱。

要抵抗住美食的誘惑啊！

為了進(jìn)一步確定SRC-1突變是造成這些病人肥胖的原因，研究人員構建了與患者具有相同基因突變的小鼠模型。與野生小鼠相比，突變小鼠的POMCmRNA水平果然降低，并且神經(jīng)元的放電頻率和靜止膜電位均顯著(zhù)降低，代表著(zhù)POMC興奮性大幅度降低了。在此影響下，小鼠的食物攝入量增加、體重增加，肥胖癥狀愈加明顯。

這項研究告訴我們，SRC-1介導瘦素在大腦POMC神經(jīng)元中的作用，SRC-1水平升高可以增強POMC神經(jīng)元功能，幫助抑制食欲、防止肥胖；一旦SRC-1基因發(fā)生功能缺失突變，好身材可能就要不保嘍~

在探索肥胖解決方法的漫長(cháng)道路上，研究人員們已經(jīng)發(fā)現，某些化合物可以增加機體對瘦素的敏感性[7]，幫助體重減輕，展現了瘦素治療肥胖的潛力。所以，徐教授推測，靶向SRC-1、調節瘦素敏感性可能是一個(gè)新的肥胖治療策略。