“神藥”之名，可不是隨便那種藥都配得上的。像奇點(diǎn)糕常提到的神藥二甲雙胍，除了在降糖藥中獨領(lǐng)風(fēng)騷外，還被發(fā)現可能有抗癌、防血栓等多種功效。

而另一類(lèi)神藥他汀，除了降血脂的老本行外，也同樣可能有抗癌的能力，還能解除超級細菌的耐藥性。此外，對于天坑阿爾茨海默病，似乎也有預防作用[1]。

近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的RikvanderKant和LawrenceGoldstein發(fā)現了他汀降低阿爾茨海默病（AD）風(fēng)險的分子機制。他們發(fā)現，他汀可以減少神經(jīng)細胞中的膽固醇酯，通過(guò)兩條不同的途徑分別降低β淀粉樣蛋白（Aβ）和磷酸化Tau的水平。這一研究發(fā)表在CellStemCell上[2]。

不過(guò)，研究人員也指出，他汀可能不是預防AD的最佳選擇。試驗中降低磷酸化Tau的他汀濃度很難在人腦中達到，還會(huì )對星形膠質(zhì)細胞有明顯的毒副作用。

而一種原本用來(lái)治療艾滋病的藥物——依法韋侖，同樣可以通過(guò)降低神經(jīng)細胞中膽固醇酯水平減少Aβ和磷酸化Tau。這或許部分解釋了艾滋病患者很少得AD[3]的原因。

關(guān)于阿爾茨海默病的病因，除了最近異軍突起的感染假說(shuō)，一直是Aβ理論和Tau理論分庭抗禮。其中，針對Aβ理論，人們開(kāi)發(fā)出了不少去除大腦中Aβ沉積的方法，卻通通倒在了臨床試驗上。或許，Tau蛋白才是治療AD的關(guān)鍵。

為此，Kant和Goldstein使用誘導多能干細胞（iPSC）誘導分化產(chǎn)生的神經(jīng)細胞，對1684種FDA和EMA批準的藥物進(jìn)行了篩選，找出那些能降低231位蘇氨酸磷酸化的Tau蛋白（pThr231Tau，一種AD早期標志物）/總Tau（tTau）蛋白比值（下稱(chēng)為T(mén)au比值）的藥物。

在這1684種藥物中，研究人員找到了42種有效降低Tau比值，且沒(méi)有明顯毒性的化合物，其中就有4種他汀類(lèi)藥物。

他汀是一類(lèi)抑制膽固醇合成的藥物，而膽固醇代謝與AD發(fā)病有著(zhù)密切的關(guān)系[4]，AD患者的大腦病灶中，也出現了膽固醇酯的富集[5]，研究人員對他汀降低Tau比值的作用進(jìn)行了深入研究。

他汀所抑制的甲羥戊酸代謝通路，除了合成膽固醇，也和蛋白質(zhì)的異戊二烯化有關(guān)。像他汀抑制棕色脂肪生成的作用，就是通過(guò)抑制小GTP酶的異戊二烯化實(shí)現的。通過(guò)使用不同的抑制劑分別阻斷異戊二烯化和膽固醇合成，研究人員發(fā)現，他汀降低Tau比值的作用，是通過(guò)抑制膽固醇合成實(shí)現的。

不過(guò)，研究人員也發(fā)現，他汀類(lèi)藥物并沒(méi)有降低神經(jīng)細胞中游離膽固醇的含量。

膽固醇合成被抑制了，試驗所用的培養基中不含膽固醇，神經(jīng)細胞也不可能通過(guò)增加攝取來(lái)彌補膽固醇缺口，這是怎么回事呢？

原來(lái)，神經(jīng)細胞會(huì )以膽固醇酯的形式儲存一部分膽固醇。當膽固醇缺乏時(shí)，可以通過(guò)分解這些膽固醇酯獲得游離的膽固醇。他汀也確實(shí)降低了神經(jīng)細胞中膽固醇酯的水平。

進(jìn)一步的研究發(fā)現，抑制膽固醇的酯化同樣可以降低Tau比值，而在培養基中補充膽固醇或膽固醇酯，則都會(huì )升Tau比值。

膽固醇酯的減少，正是他汀降低Tau比值的關(guān)鍵！

除了影響磷酸化Tau蛋白，膽固醇酯對另一個(gè)AD標志物——Aβ——也有影響[6]。為了確定他汀降低這兩種AD標志物的作用之間是否有聯(lián)系，研究人員在敲除了Aβ的前體APP的神經(jīng)細胞中進(jìn)行了試驗，發(fā)現他汀依然能減少Tau的比值，膽固醇酯對Aβ和磷酸化Tau的作用是獨立的！

進(jìn)一步研究發(fā)現，膽固醇酯通過(guò)APP上的膽固醇結合域影響Aβ的生成。而其對磷酸化Tau水平的影響，則是通過(guò)增加蛋白酶體活性，促進(jìn)磷酸化Tau蛋白降解實(shí)現的。

不過(guò)，人的大腦中，除了神經(jīng)細胞，還有大量膠質(zhì)細胞。研究人員試驗發(fā)現，降低磷酸化Tau蛋白水平所需的他汀類(lèi)藥物濃度，會(huì )大量殺死星形膠質(zhì)細胞。這使得研究人員不得不去尋找其它藥物來(lái)降低神經(jīng)細胞中膽固醇酯的水平。

還真讓他們找到了。研究人員發(fā)現，一種原本用于治療艾滋病的藥物——依法韋侖，可以通過(guò)激活神經(jīng)特異性的膽固醇24-羥化酶CYP46A1，降低神經(jīng)細胞中膽固醇和膽固醇酯的水平，進(jìn)而減少磷酸化Tau蛋白。

而且，依法韋倫的特異性很好，治療劑量下對星形膠質(zhì)細胞沒(méi)有明顯的毒副作用，也不會(huì )影響星形膠質(zhì)細胞的膽固醇代謝。而以往的小鼠試驗也支持依法韋倫作為一個(gè)潛在的AD治療方法[7]。

研究人員也認為，降低神經(jīng)細胞中膽固醇酯水平，特別是通過(guò)激活CYP46A1，可以同時(shí)降低磷酸化Tau和Aβ的積累，是一種有前途的AD治療途徑。

希望它不要像靶向β淀粉樣蛋白那樣屢戰屢敗。