目前，國內對晶型問(wèn)題也愈來(lái)愈重視，2015版藥典附錄新增“9105多晶型藥品的質(zhì)量控制技術(shù)與方法指導原則”指出:固體藥物及其制劑中存在多晶型現象時(shí)，應使用“優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)”作為藥物原料及其制劑晶型，以保證藥品臨床有效性、安全性與質(zhì)量可控性。下面就藥物審評工作中遇到的晶型問(wèn)題，以及研究開(kāi)發(fā)這類(lèi)多晶型藥物所需注意的問(wèn)題談一些看法。

　　問(wèn)題一：什么是藥物的多晶型現象？

　　固體物質(zhì)根據其組成分子、原子、離子在三維空間的排列方式可以分為晶型（包括假晶型）和非晶體型。晶體型的組成單元在三維空間排列固定有序，非晶型則相反。所有晶型可以歸納為三斜晶系、單斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七個(gè)晶系14種晶格（如右圖）。有機藥物的晶體大多為分子晶體，當藥物分子中存在溶劑或分子時(shí)，因為藥物分子易與溶劑或水分子形成氫鍵，藥物分子與不同的溶劑分子結合，就會(huì )形成不同的晶型；不含溶劑的藥物也可能由于分子的對稱(chēng)排列規律不同而存在的多晶現象，如藥物結晶時(shí)的溶解、溫度、濕度等，制劑過(guò)程中粉碎、混懸、壓片等都會(huì )影響藥物的晶型。

　　問(wèn)題二：多晶現象會(huì )如何影響藥物性質(zhì)？

　　眾所周知，結構決定功能，同一藥物的不同晶型在外觀(guān)、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面都可能會(huì )有顯著(zhù)不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效,該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。

　　對藥物理化性質(zhì)及工業(yè)制劑的影響

　　多晶型固體藥物每個(gè)晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影響其溶出度的因素之一，像亞穩態(tài)的非極性表面自由能與穩態(tài)晶型基本相同，但極性表面自由能大于穩態(tài)的，因而總的表面自由能較大，更易被水潤濕，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，由于亞穩態(tài)粒子表面易水化，較厚的水化膜的反絮凝作用優(yōu)于穩態(tài)晶型物，因而亞穩態(tài)的晶體粒子更易分散，顧有高的溶出度，如無(wú)味氯霉素共有A、B、C3種晶型及無(wú)定型，我國1975年以前生產(chǎn)的無(wú)味氯霉素原料片劑、膠囊都為無(wú)效的A型，后經(jīng)改進(jìn)生產(chǎn)工藝才生產(chǎn)出有生物活性的B型，并在質(zhì)量標準中增加了非活性晶型的限度。難溶于水的皮質(zhì)類(lèi)激素醋酸潑尼松及潑尼龍均存在多晶型現象，片劑溶出度試驗發(fā)現兩者的穩態(tài)與亞穩態(tài)片劑的溶出度存在顯著(zhù)差異。鹽酸林可霉素存在多晶型現象，以晶型I為原料的膠囊溶出快于以晶型II為原料的膠囊。不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水針劑，一種在冬季低溫時(shí)生成大量沉淀，另一種則始終澄清，生產(chǎn)上認定以I型晶型為原料可保證制劑的質(zhì)量。多晶現象還影響其壓片成型的性能，如不同溶劑結晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片劑，其抗壓程度不同。制劑工藝可影響藥物晶型：a.制劑工藝中粉碎過(guò)程可引起溫度升高使藥物由晶型穩定型轉變?yōu)榉蔷停蚴箒喎€定型變?yōu)榉€定型或非晶型。b.制粒過(guò)程加入的水和含醇水溶液作為粘合劑導致藥物的晶型發(fā)生轉變。c.干燥過(guò)程也會(huì )對藥物晶型產(chǎn)生影響，這是由于多晶型藥物在高溫下也會(huì )發(fā)生晶型的轉變。當然類(lèi)似的案例還有很多，這都是主藥的多晶現象，還有藥用輔料的多晶結構也可以影響藥物的溶出和功效。

　　藥物不同晶型對藥效的影響

　　同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影響制劑在體內的吸收分布，排泄和代謝，最終因生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。如阿莫西林的4種多晶型分別含1H2O、2H2O、3H2O和無(wú)H2O，體外溶出試驗結果為3水合物：95.5%，1水合物：83.5%，無(wú)水物：67.6%，2水合物：15.8%；西米替丁多晶型中，以A型療效最好，原因是不同晶型的溶解差異給制劑的溶出度和生物利用度造成了差別。磺胺二甲嘧啶I型和II型晶體的溶解速率有顯著(zhù)差異，制成混懸液給大鼠灌胃結果II型較I型吸收好。葛根素的四種不同溶劑的結晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減少；阿司匹林的晶型有I型和II型，相同給藥劑量下服用II型的血藥濃度超出I型達70%。

　　總之，藥物多晶型很重要且關(guān)鍵的藥學(xué)問(wèn)題，但從目前申報的研究資料中發(fā)現，研究單位對制劑工藝過(guò)程中晶型問(wèn)題的研究較少，主要是由于制劑中添加了大量的輔料，給識別藥物中的原料藥的晶型帶來(lái)了一定的困難。通常解決的方法是采用模擬制劑工藝過(guò)程，可以不加輔料或是按一定比例增加原料藥的量，制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品，再采用適當的方法對晶型進(jìn)行研究。如果發(fā)現制劑過(guò)程中晶型發(fā)生了變化，應考慮采用其他適宜的方法制劑；避免在制劑過(guò)程中晶型發(fā)生變化而影響藥物在體內的溶出和吸收。下圖示為：是否為固體口服制劑及混懸液制定多晶型治療標準評價(jià)思維導圖

　　問(wèn)題三：如何研究藥物晶型?

　　藥物多晶型現象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評時(shí)，應對其晶型分析予以特別的關(guān)注。

　　X-射線(xiàn)衍射法

　　XRD是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區別混合物和化合物，測定藥物晶型結構，測定晶胞參數（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線(xiàn)衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結構的測定。

　　紅外吸收光譜法

　　IR不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長(cháng)、鍵角會(huì )有所不同，致使其振動(dòng)-轉動(dòng)躍遷能級不同，與其相應的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會(huì )出現差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起紅外光譜不同的藥物有甲苯咪坐等20多個(gè)品種。

　　熔點(diǎn)法和熱臺顯微鏡法

　　如上所述，藥物晶型不同，熔點(diǎn)可能會(huì )有差異，除常見(jiàn)的毛細管法和熔點(diǎn)測定儀方法外，熱臺顯微鏡也是通過(guò)熔點(diǎn)研究藥物多晶型存在的常見(jiàn)方法之一，該方法能直接觀(guān)察晶體的相變、熔化、分解、重結晶等熱力學(xué)動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此利用該工具照藥典規定進(jìn)行熔點(diǎn)測定可初步判定藥物是否存在多晶現象。部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無(wú)差別，故以熔點(diǎn)差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。一般來(lái)說(shuō)，晶型穩定性越高熔點(diǎn)也越高；兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對地估計出它之間的穩定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1℃時(shí)，則這兩種晶型在結晶過(guò)程中就可以同時(shí)析出，且兩者的相對穩定性較難判別。兩者熔點(diǎn)越接近，不穩定的晶型越不易得到。

　　熱分析法

　　不同晶型，升溫或冷卻過(guò)程中的吸、放熱也會(huì )有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系，并通過(guò)測得的熱分析曲線(xiàn)來(lái)判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。熱分析法所需樣品量少，方法簡(jiǎn)便，靈敏度高，重現性好，在藥物多晶型分析中較為常用。

　　偏光顯微鏡法

　　偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結構外，最主要的特點(diǎn)是裝有兩個(gè)偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱(chēng)下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱(chēng)上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過(guò)角度的調整，可將射入光源轉換成正交偏光。正因為如此，該方法主要適用于透明固體藥物。

　　透明固體藥物的觀(guān)測一般是在正交偏光下進(jìn)行。由于晶體結構不同和偏光射入時(shí)的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉360度時(shí)，則晶體顯現短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時(shí)晶體與偏振器振動(dòng)力向所成的交角稱(chēng)為消光角，通過(guò)不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型。

　　偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以淮確測定晶體熔點(diǎn)；對于具有各項向異性的動(dòng)植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結構，具有特殊的鑒定作用。

　　核磁共振法

　　不同晶型結構中分子中的原子所處化學(xué)環(huán)境存在細微差異，類(lèi)似核對施加的外磁場(chǎng)即產(chǎn)生不同的響應，致使類(lèi)似核在不同化學(xué)位移處發(fā)生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過(guò)對不同晶型圖譜的對比，即可判斷藥物是否存在多晶現象，通過(guò)與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測試樣品的具體晶型。尤其是近年來(lái)出現的固態(tài)13C—NMR、高效質(zhì)子去藕合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術(shù)的應用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關(guān)動(dòng)力學(xué)和局部化學(xué)環(huán)境的詳細原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進(jìn)行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測定。

　　國內外應對藥物多晶型的的方法對比

　　美國：FDA網(wǎng)頁(yè)centerfordrugevaluationandresearch關(guān)于藥物申報書(shū)，對于填寫(xiě)多晶型現象的兩個(gè)表格要求如實(shí)填報的核心問(wèn)題是：a該藥物是否存在多晶型，如果肯定有，應分別描述其XRPD、DSC、顯微鏡和光譜特征；b各種晶型是否具有不同的熔點(diǎn)，溶解度和穩定性等性質(zhì)，如果是，是否會(huì )影響藥物的安全性，有效性，應做出對藥物多晶型可以接受的判斷；c藥物的性能試驗結果是否已掌握其中各晶型比例的變化及其影響溶出速率的規律，是否能控制。如果控制不了，則要監測藥物穩定期內是否發(fā)生足以影響其安全性和功效的晶型變化據以作出判斷。FDA只接受一個(gè)藥物的一種晶型的注冊備案，就是只發(fā)給一張“身份證”。藥物多晶型作為知識產(chǎn)權收到專(zhuān)利保。

　　中國：規定在申報新藥時(shí)：a研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目的晶型的制備工藝；b比較各晶型間的有關(guān)理化性質(zhì)（熔點(diǎn)，溶解度，穩定性，紅外光譜，粉末X-衍射圖）的差異；c各晶型的相互轉化。

　　相比之下，我國在晶型的鑒別和藥物晶型的研究方面有待進(jìn)一步提高。只要充分認識藥物結晶性欲藥物質(zhì)量控制的相關(guān)性，才有助于在生產(chǎn)和研發(fā)過(guò)程中優(yōu)化條件，降低生產(chǎn)成本，減少能源和資源的消耗及對環(huán)境的污染，在貯藏過(guò)程中保證制劑的物理化學(xué)穩定性，另一方面了解各種因素對多晶型藥用的影響，可以選擇合適的晶型，最大限度減少低效無(wú)效晶型的生產(chǎn)，確保藥品使用的安全性和有消息，同時(shí)，尋求藥物新的晶型，提高藥物療效。但藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多,特別是晶型為什么能影響療效,尚待進(jìn)一步研究。