工藝雜質的研究方法

　　研究工藝雜質有“逆推”和“正推”兩種方式。所謂“逆推”，就是從產品開始向起始物料方向進行推到，追根溯源的找到雜質產生的源頭；所謂“正推”，很好理解，就是從原料開始追蹤每一步反應，把每一步反應研究透徹，自然而然說明雜質的來源。這兩種方式在工藝雜質研究中都是常用的，在這里我更加贊同正規(guī)的研發(fā)方式是用“正推”的方式進行，就是說從原料開始，要將每一步反應研究得比較透徹，每一步反應的主副反應機理研究清楚，如此才能更加明確和精準的找到所需控制的雜質和需要進行詳細優(yōu)化的關鍵工藝參數(shù)；若研發(fā)前期不把每一步反應研究清楚，到了后期真正要解決雜質的時候只能采用“逆推”的方式了，這往往會付出更大的精力，采用“逆推”方式得出的結論往往有可能對目前的工藝或者參數(shù)有顛覆性的效果，這樣就得不償失了。

　　降解雜質的研究方法

　　眾所周知，無論是原料藥還是制劑，均需要進行穩(wěn)定性研究。存放超過了某一個時間可能會引起雜質的變化，原料藥及制劑在自然放置的條件下產生的雜質稱為“降解雜質”，某些工藝雜質同時也有可能是降解雜質。

　　降解雜質可以通過影響因素及強制降解實驗進行確定。影響因素和強制降解的特殊環(huán)境與正常存放情況往往有較大的偏離，影響因素實驗一般會考察溫度、濕度、光照、空氣暴露等對于產品質量的影響，強制降解試驗一般考察酸、堿、氧化、溫度、濕度對產品質量的破壞。作為合成研發(fā)人員，在項目初期應該密切關注影響因素及強制降解試驗的結果，這樣對雜質產生的機理研究有幫助。通過影響因素及強制降解實驗能我們發(fā)現(xiàn)大部分的降解雜質，有未知雜質的應該通過合成、分離的方法得到該雜質并進行結構確證，雜質一時難以獲得的也應該使用LC-MS并結合實驗數(shù)據(jù)猜測其結構。當然，也有一些雜質在實驗中不會產生，而在長期放置的時候產生，所以長時間定期檢測樣品也是非常重要的，發(fā)現(xiàn)新的雜質一定要高度重視。

　　基因毒性雜質的研究方法

　　此類物質能與DNA中核苷上的-OH，-NH2發(fā)生不可逆的反應，致使DNA復制異常，這一類物質屬于“基因毒性物質”。