生殖器皰疹是由單純皰疹病毒1型（HSV-1）和單純皰疹病毒2型（HSV-2）引起的，全球發(fā)病率較高。雖然大多數感染者無(wú)癥狀，但也有感染者出現嚴重的臨床表現，尤其是免疫缺陷患者。

　　患者在確診生殖器皰疹后會(huì )有不同的心理反應。對于一些人來(lái)說(shuō)，他們擔心將病情告知性伴侶，并影響了他們的性生活。生殖器皰疹在圍產(chǎn)期傳播給新生兒，可危及新生兒生命。另外，它使HIV感染和傳播的風(fēng)險增加了2至3倍。

　　鑒于該疾病的嚴重性，生殖器皰疹的預防和治療十分關(guān)鍵。然而，最近HSV的流行趨勢愈演愈烈，HSV發(fā)病機理和免疫生物學(xué)的相關(guān)知識仍缺乏，徹底消除病毒或抑制病毒復發(fā)的抗病毒治療措施仍需要完善。

　　本文綜述了生殖器皰疹的流行病學(xué)和目前已知的發(fā)病機制，主要講述HSV復發(fā)和再感染以及宿主免疫的機制。并討論了HSV篩查的爭議，及過(guò)去，現在和將來(lái)的HSV治療和預防措施。

　　流行病學(xué)

　　生殖器潰瘍在世界范圍內都很普遍，其中50%-80％可分離到HSV。在許多國家，HSV-1血清型陽(yáng)性率超過(guò)80％-90％，15歲-49歲的全球人口中有16％以上感染HSV-2。

　　在美國，HSV-1的感染率為約58％，HSV-2為16％。血清陽(yáng)性率在不同人群中相差較大，這些因素包括年齡，性別，種族/民族，教育程度，社會(huì )經(jīng)濟背景，危險行為和國家/地區。

　　隨著(zhù)時(shí)間的推移，HSV感染的流行病學(xué)也發(fā)生了變化。在美國，HSV-1的血清陽(yáng)性率在20世紀80年代后期和21世紀初之間出現下降，尤其是兒童。雖然HSV-2的血清陽(yáng)性率在20世紀70年代至90年代之間增加，但在21世紀初有所下降，隨后一直保持穩定。

　　在過(guò)去的十多年，HSV-1的感染比例持續上升，特別是大學(xué)生，年輕的異性戀女性和男男性接觸者。最近的一項大型前瞻性研究表明，原發(fā)性HSV-1感染的比率是HSV-2的兩倍。而且在生殖器最常見(jiàn)的。

　　這對HSV的傳統認知提出挑戰。傳統的觀(guān)點(diǎn)認為：HSV-1主要引起口腔疾病，而HSV-2引起原發(fā)性生殖器皰疹。

　　原發(fā)感染和潛伏

　　生殖器皰疹病毒感染和發(fā)病機制的研究可以推動(dòng)預防和治療策略的發(fā)展。通過(guò)皮膚與皮膚或皮膚與粘膜的接觸，HSV進(jìn)入基底層的上皮細胞，復制并擴散到相鄰的細胞。HSV，然后通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)元的軸突運輸到背根神經(jīng)節的神經(jīng)元胞體，再次復制并擴散到鄰近的神經(jīng)元。

　　此后，病毒要么建立潛伏感染，要么被運輸到皮膚粘膜，復制然后導致細胞裂解和原發(fā)性生殖器皰疹和/或潰瘍性病變。最近的數據表明，大多數原發(fā)性感染（HSV-1的74％，HSV-2的63％）是無(wú)癥狀的。

　　單純皰疹病毒的再激活

　　最近的一些新進(jìn)展主要集中在對HSV潛伏感染后的再激活。多個(gè)神經(jīng)節病毒的再激活導致了HSV在神經(jīng)元軸突順行運輸到表皮細胞，在表皮復制并擴散到相鄰細胞。這可能會(huì )在生殖道內的多個(gè)解剖部位導致細胞的脫落，不管有沒(méi)有臨床癥狀。

　　最近的研究通過(guò)生殖器重復抽樣和空間的數學(xué)建模，已經(jīng)證明重激活是短暫的（即<12h）且頻繁發(fā)生。HSV-2在生殖道內有更高的病毒重激活效率。這可能反映了骶神經(jīng)節對HSV-2與三叉神經(jīng)節對HSV-1的偏愛(ài)。

　　它們可能是由一個(gè)共同的祖先演變?yōu)閮蓚€(gè)密切相關(guān)的病毒分枝。兩種病毒含有獨特的潛伏相關(guān)轉錄（LAT）區域可以調節這些過(guò)程，包括特異性的再激活方式。

　　復發(fā)

　　HSV的復發(fā)，定義為HSV再活化并導致明顯的臨床癥狀。原發(fā)性生殖器HSV-1的復發(fā)率為57％，HSV-2為89％。與原發(fā)感染相比，HSV的復發(fā)通常不太嚴重，持續時(shí)間較短。

　　生殖器HSV-1感染的患者平均每年有1.3次復發(fā)，而HSV-2感染每年的中位復發(fā)次數為4次。HSV-2的較高復發(fā)率再次反映了特異性。其他因素，如男性和原發(fā)感染的嚴重程度也與復發(fā)頻率有關(guān)。

　　無(wú)癥狀病毒排出

　　雖然最初推測，HSV排出比較罕見(jiàn)，因為癥狀復發(fā)較罕見(jiàn)。但大量的研究反駁了該觀(guān)點(diǎn)。研究人員利用PCR擴增，檢測至少每日采集的生殖道脫落細胞樣本。

　　研究發(fā)現80%-90%血清陽(yáng)性無(wú)癥狀個(gè)體可檢測到HSV-2病毒。無(wú)癥狀生殖器HSV-1排出也已得到證實(shí)。病毒排出通常是短暫的，與隨后的重新激活有重疊，隨著(zhù)時(shí)間持續存在。雖然頻率在降低。

　　如此多的無(wú)癥狀患者出現、無(wú)癥狀的激活和病毒頻繁排出，對公眾健康有顯著(zhù)的影響。事實(shí)上，大多數HSV傳播發(fā)生在無(wú)癥狀的患者中。

　　HSV再感染

　　在相同的或新的解剖部位，不同類(lèi)型HSV的外源性再感染一直存在。流行病學(xué)研究表明，HSV-1血清陽(yáng)性個(gè)體比HSV-1陰性個(gè)體更可能出現無(wú)癥狀HSV-2感染，這是因為以前HSV-1感染為HSV-2提供了保護作用。它也可改變原來(lái)HSV的復發(fā)模式。

　　然而，HSV感染是否可以防止第二次HSV再感染，目前還不確定。有研究觀(guān)察到HSV-1抗體陽(yáng)性的個(gè)體可以降低HSV-2的感染率。這表明HSV-1的感染至少有部分保護作用。

　　未公布的大型疫苗試驗結果表明，只有5.9％的HSV-1血清陽(yáng)性者，14.2％的HSV-1陰性者感染了HSV-2。這種差異在全人群和女性有顯著(zhù)差異，但在男性中無(wú)明顯差異。

　　這些結果表明，婦女也許更容易獲得保護。相反，兩項研究未能證明之前的HSV-1感染可以保護HSV-2感染。一個(gè)大型橫斷面研究發(fā)現，既往HSV-1感染的患者HSV-2血清陽(yáng)性率較高。

　　這些矛盾的數據能反映出特定部位的免疫力，即前期的口腔HSV-1感染為以后的生殖器HSV-2感染提供的保護較少。HSV復雜的宿主免疫反應需要進(jìn)一步的研究。

　　宿主免疫

　　HSV感染，潛伏，重激活過(guò)程中宿主免疫需要先天和適應性免疫反應之間錯綜復雜的平衡。初始HSV進(jìn)入生殖器上皮細胞引發(fā)先天免疫應答，包括激活Toll樣受體，細胞因子釋放和巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞和自然殺傷細胞的活化。

　　這些反應不僅提供了HSV的早期防御，也是引發(fā)適應性免疫應答所必要的。先天免疫系統的缺乏與嚴重的HSV疾病相關(guān)，突出其在HSV疾病中的重要性。

　　CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細胞在減輕HSV感染、減少病毒傳播中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。連同其它宿主細胞因子和HSVLAT區域、microRNA使神經(jīng)節內的病毒保持潛伏狀態(tài)。在重激活區域，T細胞的激活可以迅速遏制HSV的早期發(fā)作。最近的研究表明，HSV有選擇地向低T細胞區域擴散。

　　雖然在HSV的清除中體液免疫的作用較少，但抗體的作用還是必不可少的。越來(lái)越多的證據顯示，這些地方對HSV的宿主免疫特別重要。例如，全身性細胞介導的免疫和循環(huán)抗體已證明不足以阻止內源性HSV感染和疾病。同樣的，粘膜免疫能給小鼠提供更大和更持久的陰道內HSV-2保護作用。

　　HSV的篩查

　　通用或普遍的單純皰疹病毒篩查一直存在爭議。支持者認為，HSV篩查可能是一個(gè)有價(jià)值的方法，可以增加感染HSV的意識，尤其是許多無(wú)癥狀個(gè)體，其不知道病毒脫落的風(fēng)險。

　　準確的，特定類(lèi)型的HSV血清學(xué)檢測方法在1999年面世，使普通人群進(jìn)行常規篩查成為可能。此外，新發(fā)現的HSV感染者有有效的治療方案。然而，美國疾病預防工作特別小組不推薦常規HSV篩查。原因如下。

　　首先，目前HSV血清學(xué)測定的預測值可能不夠，尤其是低陽(yáng)性樣品。它難以解釋HSV-1引起生殖器皰疹感染比例的上升。有人擔心篩查可能導致有害的心理反應，但目前無(wú)證據支持該觀(guān)點(diǎn)。當然，關(guān)于心理后遺癥的擔憂(yōu)不應該阻止提供商的推廣。

　　最后，關(guān)于HSV的教育是否可以改變人們尤其是在無(wú)癥狀個(gè)體的行為（例如抗病毒治療的開(kāi)始，使用避孕套，性伴侶的告知）或降低傳播率。

　　抗病毒治療

　　HSV療法在過(guò)去十幾年的中流砥柱是三個(gè)抗病毒藥物：阿昔洛韋，泛昔洛韋和伐昔洛韋。這些核苷類(lèi)似物，其抑制病毒DNA聚合酶，可以在癥狀初現（即7-10天）和復發(fā)（即1-5天）時(shí)服用，以及每日服用抑制病毒。雖然該方案可減輕病變的嚴重程度和降低脫落率，但并不能消除脫落和傳播風(fēng)險。因此，需要新的治療方法。

　　外用殺菌劑（例如1％的替諾福韋，3％SPL7013凝膠）可能是一種有希望的選擇。動(dòng)物模型，體外和臨床的數據顯示1％替諾福韋凝膠可使HSV-2感染風(fēng)險降低51％。關(guān)于其對HSV-2抗體陽(yáng)性婦女脫落影響的臨床試驗研究也正在進(jìn)行中。

　　HSV解旋酶，引物酶抑制劑可抑制HSV的復制。最近臨床試驗證明了ASP2151治療復發(fā)性生殖器皰疹的安全性和療效。它可對傳統療法治療失敗或阿昔洛韋耐藥的患者有效。其對免疫功能低下患者中的療效和對病毒排出的影響尚需要進(jìn)一步研究。

　　治療性疫苗

　　治療性疫苗是另一個(gè)潛在的治療措施。事實(shí)上，許多早期的HSV疫苗試驗研究基本上是不成功的。然而，關(guān)于HSV宿主免疫新的見(jiàn)解會(huì )產(chǎn)生新的疫苗治療方案。新的疫苗通過(guò)使用HSV肽引起T細胞應答。

　　該疫苗在動(dòng)物模型，體外和臨床一期試驗中已取得可喜的成果。還有即將開(kāi)始的臨床1/IIa試驗旨在探討其治療生殖器HSV–2感染的安全性，對免疫原性和脫落頻率以及傳播的影響。

　　預防性疫苗

　　預防HSV疫苗，是通過(guò)防止急性疾病和建立潛伏感染的疫苗賦予機體“免疫力”，其有希望減少生殖器皰疹感染的全球負擔。在過(guò)去幾十年中，預防性疫苗研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展，但也遇到了新的障礙。

　　雖然2個(gè)驗證HSV-2糖蛋白D-亞基疫苗效力試驗發(fā)現，其對男性或HSV-1抗體陽(yáng)性的女性沒(méi)有影響，但它對HSV-1和HSV-2血清陰性的女性有735-74％的功效。

　　在此發(fā)現的基礎上，在HSV-1和HSV-2陰性的女性中進(jìn)行了后續的試驗。然而，與前面的試驗不同，疫苗并沒(méi)有表現出預防HSV-2感染的效果。雖然這些結果令人失望，但重要的教訓可以指導未來(lái)的研究。

　　首先，早期臨床試驗的差異可能與研究人群不同有關(guān)。后續的研究應密切考慮研究人群的設計。此外，不同的免疫力可能導致不同的結果。其再次強調了對機體免疫力認識的重要性。

　　基于目前的理論，未來(lái)的疫苗可通過(guò)建立保護記憶性T細胞，局部作用于皮膚粘膜部位或感覺(jué)神經(jīng)節或誘導中和和/或抗體依賴(lài)性細胞介導的??細胞毒性反應。提高對T細胞抗原特異性的認識和確定具有廣泛免疫原性的病毒基因產(chǎn)物。

　　結論

　　生殖器皰疹感染是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。幾個(gè)重要的進(jìn)展增強了我們對HSV流行病學(xué)，發(fā)病機制和宿主免疫的了解。正是這些研究的深入，為抗HSV方案的制定和創(chuàng )新策略提供了堅實(shí)的基礎，但同時(shí)也該對此進(jìn)行進(jìn)一步研究。