房顫是最常見(jiàn)的心律失常，可增加卒中和系統性栓塞相關(guān)的發(fā)病及死亡風(fēng)險。口服抗凝藥（OAC）是預防血栓栓塞的主要治療方式，抗凝管理可能是非常困難的。

　　對于無(wú)明顯血管疾病的患者，抗凝決策應首先考慮患者是否存在其他的卒中風(fēng)險因素，例如CHA2DS2-VASc評分涉及的充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、既往卒中或短暫性缺血性發(fā)作（TIA）、血管疾病、年齡64~75歲、女性。CHA2DS2-VASc評分較高者應進(jìn)一步完成評估，以確定患者是否適合非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOAC）治療，主要是對瓣膜疾病和/或腎臟功能的評價(jià)。在合適的患者中，現有數據支持患者應優(yōu)選NOAC而非華法林，因為NOAC的安全有效性似乎略勝一籌。

　　然而，目前沒(méi)有直接對比各種NOAC的隨機試驗，所以選擇NOAC可能存在困難。而且，多數大型臨床試驗中缺少某些重要的患者群體，對這類(lèi)群體的管理往往需要醫生自行判斷。新興的臨床試驗數據可以幫助醫生做出決策，但是患者參與NOAC決策同樣非常重要，有助于平衡風(fēng)險和優(yōu)化健康預后。

　　一、簡(jiǎn)介

　　房顫是世界上最常見(jiàn)的心律失常，其發(fā)病率正在逐漸增加。除了引起明顯的癥狀負擔之外，房顫還會(huì )增加卒中風(fēng)險，導致相關(guān)發(fā)病和死亡風(fēng)險增加。盡管房顫增加卒中風(fēng)險的途徑仍處于研究之中，但心源性血栓似乎是一個(gè)重要因素。若干大型試驗與meta分析發(fā)現，OAC能夠非常有效的減少非瓣膜性房顫患者的卒中和死亡風(fēng)險，但同時(shí)患者出血風(fēng)險增加。在合適的患者中，OAC已經(jīng)成為了房顫患者預防卒中的標準治療。

　　支持指南推薦OAC治療的證據多來(lái)自校正劑量維生素K拮抗劑（華法林）試驗，而華法林存在一些固有的缺陷，例如半衰期較長(cháng)、劑量可變、明顯的食物和藥物相互作用。2010年，首個(gè)NOAC達比加群（直接凝血酶抑制劑）獲批上市。自2010年后，又有三種NOAC（利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班）獲批用于房顫患者的卒中預防，它們屬于Xa因子抑制劑。這是醫生在選擇房顫抗凝藥時(shí)出現了選擇困難癥：原來(lái)只有一種OAC可選，但現在他們必須在多種藥物中做出最佳選擇。針對這一問(wèn)題，本文討論了房顫患者卒中預防的決策過(guò)程，并著(zhù)重強調了幾種特殊的臨床情況。

　　二、治療綜述

　　適用人群

　　并非所有房顫患者都應接受抗凝治療，只有當卒中風(fēng)險降低超過(guò)OAC相關(guān)出血風(fēng)險時(shí)才可行抗凝治療。以往風(fēng)險最高的患者是瓣膜性房顫患者，例如存在風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的患者。這些患者的血栓栓塞風(fēng)險很高，以至于大多數最初的華法林卒中預防試驗并沒(méi)有入選此類(lèi)患者，因為對這類(lèi)患者停止抗凝是不道德的。近期的NOAC卒中預防試驗也沒(méi)有入選瓣膜性疾病患者。最后，有證據提示機械瓣患者應用NOAC時(shí)可能受到損害，相關(guān)試驗也已提前終止。因此，華法林依然是瓣膜性房顫和機械瓣患者的唯一選擇。以下內容主要介紹非瓣膜性房顫患者的治療。

　　近期主要的非瓣膜性房顫試驗結論存在明顯的異質(zhì)性，這導致很多醫生簡(jiǎn)單的認為所有未植入機械瓣或中重度二尖瓣狹窄的患者都需要抗凝。盡管如此，最新的美國心臟病學(xué)會(huì )/美國心臟協(xié)會(huì )/美國心律協(xié)會(huì )（ACC/AHA/HRS）房顫管理指南應用了更加嚴格的定義，即無(wú)風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、既往二尖瓣手術(shù)或任何瓣膜置換的患者。在非瓣膜性房顫患者中，OAC卒中預防適用于卒中風(fēng)險明顯增加的人群。以往的卒中風(fēng)險多通過(guò)CHADS2評分（充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或TIA[2分]）進(jìn)行評估，近年來(lái)的試驗開(kāi)始應用改良后的CHA2DS2-VASc評分。盡管CHA2DS2-VASc評分可用于區分低危患者與中、高危患者，但這些評分也存在局限性：推導隊列相對較小，致使低危人群中事件發(fā)生率的置信區間過(guò)寬。盡管如此，CHA2DS2-VASc評分也已經(jīng)取代了CHADS2評分，成為了主要國際房顫指南中預測卒中風(fēng)險的重要工具。重要的隨機臨床試驗已經(jīng)證實(shí)了OAC治療在CHA2DS2-VASc≥2分（女性≥3分）患者中的獲益；這些試驗還顯示，評分≥1分的男性及≥2分的女性可以考慮OAC治療。

　　與評估卒中風(fēng)險不同，預測治療相關(guān)的出血風(fēng)險更加復雜。盡管如此，這依然是預防卒中治療中的關(guān)鍵步驟。所有的OAC治療均可增加出血風(fēng)險，因此OAC治療的凈臨床獲益不僅與卒中風(fēng)險降低有關(guān)，還會(huì )受到出血風(fēng)險增加的影響。已有若干簡(jiǎn)化的評分可用于評估OAC治療者的出血風(fēng)險，它們已在多個(gè)隊列中得到驗證。盡管這些評分都有助于房顫的臨床管理，但仍有2個(gè)重要問(wèn)題值得醫生關(guān)注：不同于卒中風(fēng)險評分，當前沒(méi)有隨機臨床試驗證實(shí)根據這些出血評分停止OAC治療的獲益，醫生還需自行判斷合理的臨界值；大型觀(guān)察性研究發(fā)現，OAC治療在出血極高危患者中仍有持續的凈臨床獲益，部分原因可能是卒中與出血的危險因素存在重疊的情況，即出血風(fēng)險增加者的卒中風(fēng)險通常也會(huì )增加。所以即便指南已經(jīng)承認了出血評分的可行性，但那些推薦的等級多弱于卒中風(fēng)險評分推薦。它們能夠提醒醫生關(guān)注患者的出血風(fēng)險因素，并著(zhù)重處理可逆的出血風(fēng)險因素。例如，聯(lián)合應用阿司匹林和/或非甾體抗炎藥會(huì )增加OAC治療時(shí)的出血風(fēng)險，所以無(wú)臨床適應征時(shí)需要停用。而且，謹慎的控制血壓能夠降低卒中及顱內出血（ICH）風(fēng)險。

　　抗凝藥選擇

　　在需要抗凝的非瓣膜性房顫患者中，選擇抗凝藥物是個(gè)難題。明確患者是否存在NOAC應用禁忌是很重要的一步；除了瓣膜性疾病患者之外，還包括其他特殊的患者群體。首先，嚴重肝病患者（肝衰竭、肝功測試結果超過(guò)正常上限的2倍或活動(dòng)性病毒性肝炎）的基線(xiàn)出血風(fēng)險增加；盡管這些患者可在密切監測下應用華法林治療，但幾乎沒(méi)有數據證實(shí)NOAC在此類(lèi)患者中的安全性。第二，完成或未行腎臟移植的嚴重慢性腎病患者；盡管部分NOAC說(shuō)明書(shū)提供了針對這類(lèi)人群的用藥指導，但其依據主要是來(lái)自小型的藥代動(dòng)力學(xué)研究，大型的重要臨床試驗并沒(méi)有入選這類(lèi)高危患者。為此，很多醫生不會(huì )在這一群體中常規應用NOAC藥物。第三，無(wú)法支付NOAC費用或無(wú)法堅持每天用藥的患者。這些患者可以?xún)?yōu)先選擇校正劑量的華法林，因為不依從OAC用藥是很危險的，患者忘記服用NOAC的不良反應尤為明顯，因為它們的半衰期比華法林更短。鑒于華法林抗凝效果的可監測性，部分患者只能接受華法林治療（例如依從性和靶向藥物效應可能不一致的患者）。

　　對于可以應用NOAC的患者，現有臨床證據支持優(yōu)先選擇NOAC藥物：所有的重要試驗均提示NOAC的安全有效性至少不劣于華法林；主要的NOACmeta分析一致證實(shí)了NOAC的安全有效性。此外，現在的歐洲房顫指南支持優(yōu)選NOAC。然而，NOAC的選擇依然是一個(gè)臨床問(wèn)題：目前沒(méi)有直接對比NOAC卒中預防效果的隨機頭對頭研究。盡管有很多小型觀(guān)察性和/或間接的對比，但沒(méi)有綜合性的對比數據。然而，選擇NOAC時(shí)需要考慮一些重要的因素。首先考慮的多是經(jīng)濟因素，很多美國醫療費用支付者會(huì )定義優(yōu)選藥物，但缺乏數據支持，通常是不合理的。

　　在可以使用多種NOAC的患者中，藥物選擇多基于臨床考慮。首先，這些藥物的關(guān)鍵臨床試驗存在諸多重要差異，這會(huì )影響具體患者的藥物選擇。達比加群長(cháng)期抗凝治療隨機評估試驗是唯一一個(gè)允許三聯(lián)治療的試驗，即OAC聯(lián)合DAPT（阿司匹林加氯吡格雷）治療。DAPT治療會(huì )增加出血風(fēng)險，但并不影響達比加群相對于華法林的獲益。利伐沙班vs華法林卒中預防試驗納入了卒中風(fēng)險最高（CHADS2）的患者；阿哌沙班是唯一一個(gè)與阿司匹林進(jìn)行前瞻性隨機對比的NOAC，受試者是不適用華法林的群體，結果提示阿哌沙班的卒中預防效果更佳，且無(wú)明顯的出血風(fēng)險增加（沒(méi)有正式的非劣效性測試）。依度沙班相關(guān)試驗已經(jīng)對NOAC與華法林的轉化治療方案進(jìn)行了測試。

　　除了試驗設計之外，還有許多其他需要考慮的因素，例如給藥頻率（利伐沙班、依度沙班每日一次，達比加群、阿哌沙班每日兩次）、消化道出血史（利伐沙班與消化道出血風(fēng)險增加有關(guān)；達比加群與消化不良相關(guān)）及潛在的藥物相互作用（見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）。如果醫生擔心發(fā)生具體、明顯的藥物-藥物相互作用，則需考慮選擇替代療法，因為現在臨床上沒(méi)有可用的NOAC抗凝效果評價(jià)方法。而且，達比加群是唯一有專(zhuān)門(mén)逆轉劑的NOAC，其他NOAC的逆轉劑仍處于研發(fā)階段。當然，關(guān)于藥物選擇，患者可能也有自己的想法，這也會(huì )影響治療；即便選擇了最佳藥物，對依從性差的患者來(lái)說(shuō)也是無(wú)效的。

　　其他因素

　　數據顯示，華法林預防卒中的有效性會(huì )隨治療窗（TTR）的時(shí)間而波動(dòng)；TTR較低與卒中和出血風(fēng)險增加有關(guān)。因此，應用華法林時(shí)INR值變化較大的患者可以轉為NOAC治療，但轉換治療過(guò)程需密切關(guān)注患者變化。部分分析顯示NOAC在INR達標者中有一致性獲益。所以，華法林治療穩定者是否需要轉為NOAC治療可根據患者情況而定。最后，對于INR不穩定但必須維持華法林治療的患者，可通過(guò)若干策略改善TTR，例如自我監測或者新型檢測方法。

　　很多患者會(huì )詢(xún)問(wèn)抗血小板治療在房顫卒中預防中的效果，尤其是阿司匹林和/或氯吡格雷。盡管氯吡格雷加阿司匹林有助減少血栓栓塞事件，但治療的出血風(fēng)險也會(huì )增加，凈臨床獲益不明確。而且，阿哌沙班vs阿司匹林卒中預防試驗發(fā)現，阿哌沙班預防卒中的效果優(yōu)于單用阿司匹林，且無(wú)明顯的出血增加。所以，幾乎沒(méi)有房顫患者適合通過(guò)長(cháng)期單藥抗血小板治療預防卒中，這樣的患者多是拒絕OAC（或無(wú)法支付費用）但出血風(fēng)險不妨礙抗血小板治療的患者。美國指南推薦，CHA2DS2-VASc為1的患者可用阿司匹林進(jìn)行預防；但由于缺少證據，指南推薦這類(lèi)群體可選擇任意治療（包括不治療、阿司匹林或OAC）。針對這類(lèi)患者的恰當管理方式還需深入研究。阿司匹林不太可能提供最佳的風(fēng)險獲益比。

　　管理抗凝患者的最大難題之一是擬行介入手術(shù)或突發(fā)疾病時(shí)如何中斷抗凝治療。盡管本文難以對圍術(shù)期抗凝管理進(jìn)行全面的論述，但最常見(jiàn)的問(wèn)題是患者是否需要短期的橋接治療。新興的觀(guān)察性及臨床試驗數據支持選擇更保守的橋接策略，這與美國胸內科醫師協(xié)會(huì )指南推薦的一致。對缺血高危患者（機械瓣、非瓣膜性房顫及房顫相關(guān)卒中高危患者）進(jìn)行橋接治療時(shí)需要逐漸減少用藥劑量后再停藥。指南還強調了患者緊急手術(shù)中的出血風(fēng)險：低危患者行低危手術(shù)時(shí)可能無(wú)需停藥。

　　三、病例分享

　　病例174歲新發(fā)房顫女性

　　近期曾因新發(fā)心悸至急診就診的74歲女性在隨訪(fǎng)期間至診室就診。患者有高血壓、甲狀腺功能減退病史。急診檢查發(fā)現患者存在房顫，心室率高達130bpm。患者表示曾有急性癥狀，持續數天，也有持續數月的短暫性癥狀。目前血壓穩定，無(wú)缺氧情況。體格檢查未發(fā)現心衰或急性系統性疾病跡象。患者全血計數、凝血病組合檢查及血液生化全部正常（eGFR66ml/min）。患者在接受激素替代治療，甲狀腺功能檢查結果正常。為控制心率，予以鈣拮抗劑治療；為治療血栓，皮下注射治療量依諾肝素。出院時(shí)，處以依諾肝素及華法林治療，定期隨訪(fǎng)。

　　評論患者新發(fā)房顫，以往檢查沒(méi)有發(fā)現任何立即可逆的房顫原因，例如未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)或急性?xún)瓤萍膊　@類(lèi)因素的識別非常重要，因為這類(lèi)存在房顫相關(guān)可逆因素的患者可能無(wú)需長(cháng)期的抗凝治療，只需控制原有疾病。在這種情況下，對房顫危險因素的評估需要非常謹慎。

　　患者因房顫發(fā)作超過(guò)48小時(shí)但仍在持續而接受心臟復律治療，現行指南推薦心臟復律后至少維持4周的系統性OAC治療，無(wú)論原有的卒中風(fēng)險如何，治療可在復律前啟動(dòng)。新興證據支持NOAC在此類(lèi)情況中的應用。

　　長(cháng)期抗凝方面，患者CHA2DS2-VASc評分為3（年齡、性別及高血壓各1分），出血風(fēng)險不是很高：她選擇長(cháng)期OAC治療。患者轉為NOAC治療是合理的，但需謹慎討論所有OAC相關(guān)出血風(fēng)險及獲益。患者并無(wú)需要某種NOAC治療的特定癥狀，每日一次的給藥方式可能是患者更喜歡的。其陣發(fā)性房顫與卒中預防推薦并不相關(guān)。最后，控制節律與心率的內容不屬于本文介紹范疇。但鑒于患者房顫癥狀明顯，建議謹慎的予以積極的節律控制治療。

　　病例268歲冠心病女性

　　68歲女性有陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病及冠心病病史。予以最佳藥物治療后，勞力型心絞痛越發(fā)嚴重，擬植入冠脈支架治療。患者身體質(zhì)量指數為21kg/m2，腎功能正常。目前在應用利伐沙班20mg預防卒中，應用阿司匹林325mg治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。

　　評論合并房顫與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者是臨床研究的熱點(diǎn)。抗栓治療是這類(lèi)患者預防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的基礎；然而，他們的房顫相關(guān)血栓風(fēng)險通常也會(huì )增加。該患者CHA2DS2-VASc評分為5分，已經(jīng)在接受雙抗治療（OAC與阿司匹林），擬植入冠脈支架，一般需要在術(shù)后強化抗血小板治療來(lái)預防支架血栓。此外，患者存在多個(gè)出血風(fēng)險因素，例如其性別、體質(zhì)數和聯(lián)用OAC。

　　針對該患者有多種可行的抗栓管理策略。其風(fēng)險應在導管檢查時(shí)得到控制，橈動(dòng)脈入路和謹慎的藥物治療（例如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）可以減少出血風(fēng)險；支架選擇（裸金屬支架vs藥物涂層支架或新一代藥物涂層支架）會(huì )影響術(shù)后雙抗的強度和時(shí)程；阿司匹林應減量（81mg）。越來(lái)越多的證據提示這種情況可能根本無(wú)需阿司匹林治療，且它會(huì )增加出血風(fēng)險；停用阿司匹林時(shí)需與介入心臟病學(xué)家進(jìn)行討論。質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì )減少患者的消化道出血。最后，部分共識認為三聯(lián)治療中的NOAC應該減量，其依據可能是臨床試驗中標準劑量NOAC增加了急性冠脈綜合征患者的出血風(fēng)險。雖然該做法似乎是合理的，但尚未經(jīng)過(guò)試驗證實(shí)。

　　四、結論

　　房顫患者的抗凝管理需要謹慎的平衡房顫相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險和OAC相關(guān)出血風(fēng)險。整體而言，瓣膜性房顫患者及CHA2DS2-VASc評分≥2的非瓣膜性房顫患者應接受OAC治療來(lái)預防卒中。累積數據支持優(yōu)選NOAC，但并非所有患者都是NOAC使用人群。在無(wú)禁忌癥患者中，NOAC選擇取決于醫生和患者決策。主要臨床試驗納入的重要患者群體不足，例如高齡、病態(tài)肥胖、嚴重慢性腎病和CHA2DS2-VASc評分≥1的患者。管理這類(lèi)患者是一項難題，還需要更多的研究。患者參與抗凝決策對優(yōu)化卒中預防治療有至關(guān)重要的作用。