近年來(lái)，黑色素瘤的臨床治療方面取得了數次突破性進(jìn)展，黑色素瘤已經(jīng)成為所有惡性腫瘤當中治療模式變化最快的惡性腫瘤。晚期黑色素瘤患者的1年生存率從上世紀90年代的25%~35%延長(cháng)到了如今的75%，個(gè)體化靶向治療和免疫治療是其中最關(guān)鍵的突破點(diǎn)。如何進(jìn)行個(gè)體化治療并尋找那些最能獲益的患者是重中之重。

　　個(gè)體化靶向治療

　　對細胞信號傳導研究的進(jìn)一步深入，為抗腫瘤治療提供了從分子水平上干預這些信號傳導通路的可能。研究發(fā)現黑色素瘤細胞主要存在BRAF、NRAS和CKIT等基因變異，我國的突變率分別為25%、7.2%和17%。

　　個(gè)體化靶向治療中，對于BRAFV600突變的患者推薦BRAFV600抑制劑單藥或者BARFV600抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑；對于CKIT突變的患者，一般推薦CKIT抑制劑；對于NRAS突變的患者，沒(méi)有特異的抑制劑，一般用位于NRAS下游的MEK抑制劑來(lái)治療，但療效欠佳。

　　針對其他靶標（CDK、mTOR等）的治療都在臨床研究當中。今年在黑色素瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域有所突破，總結為如下方面。

　　1 NRAS突變患者：有待尋找更有效的抑制劑

　　目前沒(méi)有特異的NRAS抑制劑，以往Ⅱ期臨床研究顯示MEK抑制劑（MEKi）對于這部分晚期黑色素瘤患者的有效率為20%左右。Reinhard Dummer教授發(fā)起了一項專(zhuān)門(mén)針對NRASQ61突變患者的Ⅲ期臨床研究（NEMO研究），對初治或者免疫治療進(jìn)展的患者給予MEKi（Binimetinib）或者達卡巴嗪標準化療，患者的中位PFS分別為2.8個(gè)月和1.5個(gè)月，有效率分別為15%和7%，總的疾病控制率分別為58%和25%，既往接受過(guò)免疫治療的患者使用Binimetinib的中位PFS反而更長(cháng)，達5.5個(gè)月。

　　2 CKIT突變患者：新型的CKIT抑制劑達沙替尼無(wú)突破

　　既往已證實(shí)伊馬替尼或者舒尼替尼對于CKIT突變的黑色素瘤患者有效，但由于黑色素瘤的CKIT突變位點(diǎn)多變，總體療效不如BRAF突變的患者。今年Kevin教授公布了E2607研究結果。這是使用另一個(gè)CKIT抑制劑達沙替尼治療CKIT突變患者的Ⅱ期臨床研究，全組有效率為18%，11號或者13號外顯子突變患者的有效率為20%，并未明顯超越伊馬替尼。

　　3 BRAF突變患者：合并CDK通路異常的患者療效較差

　　目前BRAF突變的患者一般推薦BRAF抑制劑或者BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。COMBI-d研究是一項Ⅲ期臨床研究，其結果顯示BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAF突變的患者優(yōu)于BRAF抑制劑單藥，使1年生存率從50%左右延長(cháng)到75%。

　　Keith T. Flaherty教授進(jìn)一步對這些患者的基因狀態(tài)進(jìn)行了分析，研究結果顯示同時(shí)伴有CDK通路異常，如CDKN2A基因突變或者缺失的患者接受聯(lián)合治療的PFS和OS都明顯縮短，結論提示對于這部分患者聯(lián)合CDK抑制劑可能提高療效。另外其他可能獲益的臨床指標為L(cháng)DH正常的或者轉移部位少于三處的患者1年、2年和3年生存率均提升一倍。

　　4CDK通路異常的患者：期待CDK抑制劑的臨床研究結果

　　肢端黑色素瘤是亞洲黑色素瘤的一種主要亞型，占50%左右，而在白種人中相對罕見(jiàn)。在2016年ASCO年會(huì )上發(fā)表了一項關(guān)于肢端黑色素瘤CDK通路異常的基礎研究結果。

　　來(lái)自北京大學(xué)腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科的這項研究首次發(fā)現CDK通路可能是未來(lái)肢端黑色瘤一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，在428多例肢端黑色素瘤患者的標本中，幾乎有80%的患者存在著(zhù)非常高的CDK通路上基因的異常。

　　該研究入選本屆ASCO會(huì )議的壁報討論，由來(lái)自美國得克薩斯大學(xué)的Michael A.Davies教授進(jìn)行點(diǎn)評。Davies教授對這項研究給予了高度肯定，他認為：“CDK通路可能是亞洲肢端黑色素瘤的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，是轉化醫學(xué)研究的又一重大發(fā)現，肢端黑色素瘤患者有可能真正進(jìn)入個(gè)體化靶向治療的時(shí)代。”

　　免疫治療

　　PD-1單抗無(wú)疑是這兩年來(lái)各大實(shí)體腫瘤中的明星藥物，黑色素瘤是所有實(shí)體瘤中對免疫治療最為敏感、療效也最好的疾病。也在今年，黑色素瘤率先公布了漂亮的2年和3年生存數據。

　　1 Pembrolizumab：中國區臨床研究于2016年7月開(kāi)始

　　Pembrolizumab是目前入組黑色素瘤患者最多的一個(gè)藥物，最為經(jīng)典的研究為Keynote001研究。該研究的遠期生存數據也在今年的ASCO會(huì )議上公布，共納入了655例進(jìn)展期黑色素瘤患者，其中75%接受過(guò)既往治療。

　　研究結果顯示，進(jìn)展期黑色素瘤患者可獲得長(cháng)期生存獲益，3年總生存率達到約40%；完全緩解（CR）率達15%，中位OS為24.4個(gè)月。初治患者3年總生存率略高于復治患者，分別為45%和41%。Pembrolizumab的中位治療時(shí)間為11.3個(gè)月。9%的患者在治療達到CR后停藥，97%的患者療效持續。在不良反應方面，Pembrolizumab的耐受性良好，最常見(jiàn)的不良反應為乏力（40%）、瘙癢（28%）和皮疹（23%），僅有8%的患者因不良反應停藥。

　　Pembrolizumab的3年生存率達40%，中位OS為23.8個(gè)月。目前，Pembrolizumab在國內的臨床研究將于2016年7月初啟動(dòng)，預計招募二線(xiàn)治療的晚期黑色素瘤患者60例，全國有8家中心參與。

　　2 Nivolumab

　　Nivolumab是首個(gè)獲得黑色素瘤適應證的PD-1單抗藥物，并率先于2014年7月在日本上市。關(guān)于該藥物最為矚目的臨床研究還是Checkmate067研究。該研究證實(shí)了Nivolumab單藥優(yōu)于Ipillimumab單藥（目前唯一上市的CTLA-4單抗，2011年批準治療黑色素瘤），更有意思的是發(fā)現Nivolumab聯(lián)合Ipillimumab后明顯提高了有效率、延長(cháng)了總生存。

　　2016年Jedd Wolchok教授公布了該研究的最新數據，945例患者隨機分Nivolumab+Ipillimumab，Nivolumab+安慰劑以及Ipillimumab+安慰劑組。隨訪(fǎng)至今，Nivolumab（Nivolumab）聯(lián)合CTLA-4單抗（Ipillimumab）治療組患者的中位療效維持時(shí)間尚未達到，Nivolumab單藥時(shí)間已達22.3個(gè)月，Ipillimumab單藥組只有14.4個(gè)月。

　　三組患者的中位PFS分別為11.5個(gè)月、6.9個(gè)月和2.9個(gè)月，其中BRAF野生型患者的中位PFS分別為15.5個(gè)月、5.6個(gè)月和4.0個(gè)月，BRAF突變型患者的中位PFS分別為11.3個(gè)月、7.1個(gè)月和2.8個(gè)月，似乎BRAF野生型患者對于免疫治療的效果略?xún)?yōu)于BRAF突變型患者。

　　從該項研究看，聯(lián)合組的有效率確實(shí)優(yōu)于單藥組，但3~4級的免疫相關(guān)不良反應高達56%，因不良反應停藥達38%，這實(shí)在令人擔憂(yōu)，那是否有更安全的聯(lián)合用藥組合呢？

　　3更安全的聯(lián)合治療方案？

　　今年Georgia Long教授公布了Pembrolizumab聯(lián)合Ipillimumab治療的劑量探索Ⅰa期臨床研究，發(fā)現2mg/kgQ3w+1mg/kgQ3w的劑量組的3/4級不良反應發(fā)生率為25%，因不良反應停藥比例為19%，初步研究結果顯示安全性要優(yōu)于其他組合，且總體有效率為57%，包括完全緩解為10%，81%的患者腫瘤縮小，平均縮小為55%，療效似乎與腫瘤PD-L1表達與否無(wú)關(guān)。

　　4PD-1單抗：是否通吃所有黑色素瘤亞型？

　　PD-1雖然在晚期的皮膚黑色素瘤中取得了顯著(zhù)的成績(jì)，但對于葡萄膜黑色素瘤，其療效還值得探討。今年美國的一項多中心回顧性分析顯示，PD-1/PD-L1抗體用于晚期眼葡萄膜黑色素瘤的療效僅為3%，中位PFS為2.7個(gè)月。

　　另一項法國的研究顯示，21例眼葡萄膜黑色素瘤患者接受Nivolumab或Pembrolizumab的治療，未觀(guān)察到任何客觀(guān)療效。在靶向治療方面，一項Akt抑制劑±Mek抑制劑的研究顯示，加或不加Mek抑制劑對療效改善不無(wú)作用。并且總共入組的40例患者中只有2例獲得PR，研究就此終止。據此，晚期葡萄膜黑色素瘤的治療依然舉步維艱，還需要大量探索性的研究改善患者的生存。

　　5PD-1單抗：在中國是否水土不服？

　　我國黑色素瘤大約20%~25%均為來(lái)源于黏膜，比如鼻腔、消化道、外陰生殖器等位置。而這種黑色素瘤在白種人只占到1%，那對于黏膜黑色素瘤來(lái)說(shuō)PD-1單抗是否有效呢？今年公布了六項免疫治療研究中黏膜黑色素瘤患者接受PD-1單抗的療效分析結果，包括CA209-003、CA209-038、Checkmate069、Checkmate037、Checkmate066和Checkmate067研究。

　　其中接受Nivolumab單藥、Nivolumab+Ipillimumab、Ipillimumab單藥的黏膜黑色素瘤患者分別為86，35和36人，與皮膚黑色素瘤患者相比，療效均減半。因此對于中國的黏膜黑色素瘤患者來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是晴天霹靂，尋找更有效的治療方法仍然迫在眉睫。

　　6PD-1單抗與其他藥物的聯(lián)合治療

　　今年還公布了PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成藥物、TVEC（溶瘤病毒）和BRAF抑制劑+MEK抑制劑等的早期臨床研究，有效率顯示均為50%~60%，這些新型的聯(lián)合治療方式提供了新的思路和未來(lái)發(fā)展方向，有待于深入研究。

　　前景

　　總體而言，個(gè)體化靶向治療和免疫治療是晚期黑色素瘤治療的重要手段。目前認為，個(gè)體化靶向治療能獲得早期疾病迅速緩解，后續跟進(jìn)免疫治療不失為合理選擇。以免疫靶向藥物PD-1單抗Pembrolizumab為代表的免疫治療改變了包括黑色素瘤在內的多種實(shí)體瘤的預后，是最近國際研究的焦點(diǎn)；聯(lián)合治療是腫瘤治療未來(lái)的發(fā)展方向，包括多種免疫藥物的聯(lián)合、免疫治療與靶向治療的聯(lián)合、多種靶向藥物的聯(lián)合、免疫治療與其他藥物的聯(lián)合。