據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )發(fā)布的《2015年全球阿爾茨海默病報告》，僅2015年1年，就有約1000萬(wàn)阿爾茨海默病新增病例，相當于每分鐘約有19人患病。報告預計到2050年，全球阿爾茨海默病患病人數將從當前的4700萬(wàn)增加至1.32億。

　　遺憾的是，面對持續走高的發(fā)病人數，科學(xué)家對這種復雜疾病的病因仍不十分了解，針對該疾病的預防和治療也收效甚微。

　　近日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所景乃禾課題組在美國《干細胞報告》上發(fā)表的一項研究成果，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。

　　突破Aβ假說(shuō)

　　在阿爾茨海默病病因的研究中，最為盛行的便是Aβ假說(shuō)。早期的研究者，在對阿爾茨海默病病人遺體大腦做尸檢時(shí)，發(fā)現了遍布在大腦中的Aβ斑（即老年斑），并通過(guò)對阿爾茨海默病病人家系的基因檢測，發(fā)現了阿爾茨海默病相關(guān)基因的突變，由此假定這些基因突變將導致人體內Aβ蛋白分泌量急劇增加。

　　Aβ蛋白在正常范圍內時(shí)，是發(fā)揮營(yíng)養作用的，但當它的分泌量達到一定濃度時(shí)，便會(huì )產(chǎn)生毒性。人們由此假定，Aβ過(guò)量導致了阿爾茨海默病發(fā)病。雖然后來(lái)的研究發(fā)現有些散發(fā)性病人大腦中也出現了Aβ斑，卻并未發(fā)現基因突變，使二者之間的因果關(guān)系遭受挑戰，但Aβ斑仍被視作阿爾茨海默病早期診斷的一個(gè)靶點(diǎn)。

　　正是由于上述假說(shuō)的存在，目前全球對于阿爾茨海默病的研究多側重在藥物治療。景乃禾介紹稱(chēng)，“很多人認為，老年斑可能是由于這個(gè)Aβ蛋白寡聚體對神經(jīng)細胞之間信息的傳遞產(chǎn)生影響。這會(huì )引起另外一個(gè)蛋白Tau的磷酸化，產(chǎn)生神經(jīng)元纏結，引起神經(jīng)元壞死。”景乃禾補充道，“所以大家主要的精力在如何減少或者降低Aβ這個(gè)多肽的產(chǎn)生”。

　　“許多研究者認為阿爾茨海默病是由于許多腦區神經(jīng)元的死亡，所以針對局部區域的干細胞替代療法未必適用于這一類(lèi)的疾病。”景乃禾向《中國科學(xué)報》記者介紹稱(chēng)。他們所做的工作，就是針對某一類(lèi)優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類(lèi)神經(jīng)元補回去，看能不能恢復部分腦認知功能。而實(shí)驗結果，給了景乃禾研究組一個(gè)積極的肯定。

　　修復乙酰膽堿能神經(jīng)元

　　阿爾茨海默病病人有諸如語(yǔ)言功能障礙、視覺(jué)功能障礙、認知功能障礙等一系列的臨床表現。“但記憶喪失、學(xué)習能力喪失，可能是對阿爾茨海默病病人及家屬而言，最令人痛苦的一個(gè)癥狀。”景乃禾研究組副研究員岳春梅稱(chēng)。

　　認知功能障礙包括病人的記憶能力喪失、學(xué)習能力喪失等，而這也是景乃禾研究組此次研究關(guān)注的焦點(diǎn)所在。據岳春梅介紹，之前有研究發(fā)現，阿爾茨海默病病人的認知功能障礙，可能和基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元本身的丟失和神經(jīng)元投射的丟失有關(guān)系。

　　乙酰膽堿能神經(jīng)元位于基底前腦，但卻可以投射到大腦的海馬和皮層，并組成一個(gè)環(huán)路。“這個(gè)環(huán)路對人的學(xué)習和記憶非常重要。”岳春梅對記者說(shuō)。

　　基于這樣的理論知識，景乃禾研究組在體外建立一種體外神經(jīng)誘導的方法，把胚胎干細胞誘導到基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。景乃禾說(shuō)：“乙酰膽堿能神經(jīng)元很難誘導，這一類(lèi)神經(jīng)元的誘導方法以前還沒(méi)有報道過(guò)。已有的方法只能誘導出5%左右這類(lèi)神經(jīng)元，但我們的新方法可以誘導出大約40%的乙酰膽堿能神經(jīng)元。”

　　景乃禾表示，首先是要找到合適的方法誘導乙酰膽堿能神經(jīng)元，接著(zhù)就要看打進(jìn)阿爾茨海默病模型鼠腦內的細胞能不能存活，以及它和宿主細胞之間能不能建立聯(lián)系，并實(shí)現功能性的整合，這是整個(gè)實(shí)驗的難點(diǎn)所在。

　　通過(guò)觀(guān)察，景乃禾團隊發(fā)現，他們種進(jìn)去的細胞，在阿爾茨海默病模型鼠的腹側前腦部位能夠很好地存活，并且能有部分整合，與原來(lái)的細胞建立一些聯(lián)系，“當然這些聯(lián)系現在還不能說(shuō)是非常功能性的，但細胞確實(shí)存活得很好。”景乃禾介紹稱(chēng)。

　　景乃禾團隊通過(guò)水迷宮行為學(xué)實(shí)驗，檢驗了模型小鼠在打進(jìn)乙酰膽堿能神經(jīng)元細胞之后的學(xué)習和記憶能力，發(fā)現“這些老鼠的學(xué)習和記憶能力恢復得跟野生鼠差不多”，“從行為學(xué)上來(lái)看，它確實(shí)改善了老鼠的認知功能缺陷。”景乃禾說(shuō)。

　　向臨床應用努力

　　“現在老齡化越來(lái)越嚴重了。”景乃禾稱(chēng)，80歲以上的老人三分之一都有可能患老年癡呆。“這對我們的家庭、社會(huì )都是極大的負擔。”景乃禾說(shuō)，阿爾茨海默病在全世界都是一個(gè)亟待攻克的難題。

　　據岳春梅介紹，美國于2014年公布的一組統計數字顯示，對于阿爾茨海默病病人的護理費用已經(jīng)達到6000億美元。作為這一領(lǐng)域的研究人員，她坦言，“看到病人遭受的種種痛苦，讓人很著(zhù)急。”

　　正是出于作為科研人員的責任感，景乃禾研究組的這一實(shí)驗耗費了比其他課題組更多的人力、物力。

　　岳春梅稱(chēng)，分化系統是很難建立的，但他們卻做出了其他人沒(méi)有做成功的實(shí)驗，所以對待自己的實(shí)驗結果便更加謹慎。“我們經(jīng)過(guò)前后兩個(gè)人把小鼠的實(shí)驗重復了一遍，又把人的胚胎干細胞實(shí)驗做了一遍。”岳春梅說(shuō)，所以得到的是一個(gè)非常可靠的實(shí)驗結果。

　　應用于臨床是此項研究的最終目標，不過(guò)前期還有很多的基礎工作要做。接下來(lái)，研究人源乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細胞在動(dòng)物模型里的存活及其對動(dòng)物模型的功能修復，并建立病人個(gè)體化的細胞模型，研究阿爾茨海默病發(fā)病的分子機制，將是景乃禾研究組下一步攻克的難題。