上個(gè)世紀初，世界上三分之一人死于肺炎、結核、腸炎及腹瀉。今天心臟病和癌癥成為人類(lèi)的主要殺手，因肺炎和流感死亡的人數則不到4.5%。這是人類(lèi)應用抗生素在公共衛生領(lǐng)域取得的重要成果[1]。而現在人類(lèi)卻又走到了事情的另一個(gè)極端：濫用抗生素導致耐藥菌的出現及廣泛傳播。
一項世界規模的宏基因組研究顯示含耐藥基因的微生物在自然界中無(wú)處不在[2]。這意味著(zhù)人類(lèi)即將回到?jīng)]有抗生素的時(shí)代，醫療體系中的很大一部分可能會(huì )退回到一百年前的境地，輕微的細菌感染都可能引起致命的后果。世界衛生組織在2011年世界衛生日提出了“抵御耐藥性——今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”的口號，呼吁制止耐藥性的傳播[3]，并于2014年4月公布了首份基于全球114個(gè)國家數據的全球抗生素耐藥性報告[4]。美國也認為抗生素的耐藥性是2014年面臨的重大公共衛生挑戰。
抗生素耐藥性，到底是什么？
日常生活中人們會(huì )聽(tīng)到很多種“藥物耐受”，有些耐受是發(fā)生在人身上——比如糖尿病患者反復使用胰島素，其效率就會(huì )降低；慢性疼痛患者反復使用止疼藥物，效果也會(huì )越來(lái)越差。
但抗生素的耐藥性則不同，并不是人體對抗生素產(chǎn)生耐受，而是人體內的病原體產(chǎn)生耐受；而病原體會(huì )傳播。這就是為什么抗藥性是一個(gè)全球性問(wèn)題，哪怕你不吃抗生素也會(huì )和你有關(guān)系。
按照定義，耐藥性指“細菌、病毒、真菌和寄生蟲(chóng)等微生物發(fā)生改變，使原有針對性的治療藥物變得無(wú)效[5]。”致病菌產(chǎn)生耐藥性之后，抗生素在體內無(wú)法識別病菌或對其發(fā)起攻擊。假設耐藥致病菌在世界范圍傳播，那么所有感染這類(lèi)病菌的患者都無(wú)法使用傳統的治療方法控制病情。通俗地說(shuō)，抗生素的耐藥性，其實(shí)是在體內產(chǎn)生了耐抗生素的一種新型病菌，而這種新生物的出現可對全人類(lèi)的健康形成威脅。
耐藥性有多可怕？
曾經(jīng)幾十單位的青霉素就可以救命，而如今可能幾百萬(wàn)單位也無(wú)法產(chǎn)生任何效果。上世紀60年代抗生素的全盛時(shí)期，全世界每年約700萬(wàn)人死于感染性疾病，在本世紀這個(gè)數字卻上升到2000萬(wàn)[6]。即使個(gè)體沒(méi)有濫用抗生素，也可能受到濫用抗生素而培養出的耐藥菌的感染。
2012年出現了約45萬(wàn)新發(fā)耐多藥結核病例，目前廣泛耐藥的結核病已經(jīng)出現在92個(gè)國家及地區，這些出現耐藥菌株的患者不得不面對著(zhù)更長(cháng)的療程和較差的治療效果[7]。而廣泛耐藥結核菌、耐青蒿素瘧疾和耐三代頭孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范圍內的傳播，則意味著(zhù)這些我們曾經(jīng)攻克了的疾病可能再次成為全人類(lèi)的不治之癥。我們將來(lái)要面對的病菌會(huì )是一百年前的加強版，亟需研發(fā)基于全新作用靶點(diǎn)的新藥來(lái)應對。而新藥開(kāi)發(fā)畢竟是個(gè)浩繁的工程，難以趕上細菌變異的速度。如不能對耐藥菌加以控制，這將不再是個(gè)人治療成本的問(wèn)題，而是整個(gè)社會(huì )的經(jīng)濟負擔。
為什么會(huì )有抗生素耐藥性？
了解耐藥性，首先要從抗生素的“抗菌”機制談起。好比程咬金的三板斧，抗生素戰勝細菌也無(wú)非就靠那么幾招：1）抑制細胞壁的合成；2）抑制蛋白質(zhì)的合成；3）抑制DNA的合成；4）感染細菌生長(cháng)繁殖。
細菌的祖先可以追溯到30億年前，它們對環(huán)境具有奇強的適應能力，這主要得益于億萬(wàn)年不間斷的進(jìn)化。耐藥菌種的進(jìn)化是一種優(yōu)勝劣汰的自然現象。隨著(zhù)抗生素的出現，對藥物敏感的菌株陸續被殺滅。然而隨著(zhù)微生物自身代代繁衍，偶然的基因錯配可形成少量對藥物不敏感的突變菌株。基因錯配是自然界無(wú)時(shí)不刻不在發(fā)生的事情。就在這一秒，可能你的腸道里的大腸桿菌里就冒出一個(gè)突變菌體。可是要讓一個(gè)“偶然的錯誤”變得有意義，而且可以很有影響力，就需要強大的繁殖力。當然，對于細菌這種簡(jiǎn)單生物來(lái)說(shuō)，也不算太難。
這些被祖輩視為“歪瓜裂棗”的細菌幸運兒身上到底有哪里變得不一樣呢？有的改變了抗生素與之作用的靶點(diǎn)，讓抗生素摸不到門(mén)路；有的則身披鐵布衫，讓抗生素無(wú)法進(jìn)入細菌內；還有的主動(dòng)出擊產(chǎn)生鈍化酶，讓抗生素失活。總體來(lái)說(shuō)，他們都是通過(guò)自身主動(dòng)發(fā)生結構性改變，而讓“呆板守舊”的抗生素無(wú)功而返。
抗生素的種類(lèi)和戰斗模式是有限的，而細菌卻可以萬(wàn)千變化躲避打擊。就這樣，那些抗生素打擊不到的落網(wǎng)之魚(yú)可憑借其頑強的生存力不斷壯大，它們不僅可自身繁衍，還可以把“抗性”通過(guò)基因傳染給其他細菌。
抗生素濫用是耐藥性泛濫的最大推手
基因突變是產(chǎn)生耐藥細菌的根本原因，但如果沒(méi)有抗生素濫用，耐藥性不會(huì )以如此快的速度蔓延開(kāi)來(lái)。
突變是偶然事件，大部分的突變其實(shí)沒(méi)有效果，剩下的那些突變里絕大部分又是有害的，只有極少數在有害之余還能附送微弱的耐藥效果，有利無(wú)害的突變簡(jiǎn)直微乎其微。一次突變就讓細菌獲得完美耐藥性幾乎不可能；現實(shí)中的耐藥性幾乎都是逐步積累突變、逐步提升的。
在抗生素大規模醫用之前，耐藥效果對細菌幾乎沒(méi)有意義，突變自身的有害效果更加重要，所以耐藥性基本不可能傳播開(kāi)來(lái)。正常使用抗生素能殺死幾乎所有的目標細菌，個(gè)別漏網(wǎng)之魚(yú)通常也會(huì )被人體免疫系統消滅殆盡。其中一些細菌個(gè)體雖然已經(jīng)帶有耐藥性的萌芽，但這些萌芽不足以抵御正常劑量抗生素，也會(huì )隨著(zhù)個(gè)體死去而消失。因此，耐藥性即便能夠傳播也是非常緩慢的。
然而，如果機體出現感染時(shí)，未能一次性使用大劑量抗生素把細菌徹底殺死，就會(huì )讓這些不那么敏感的萌芽菌株留存下來(lái)建立新的種群；新種群會(huì )在此基礎上繼續突變。劑量使用不足，沒(méi)有完成療程，更換過(guò)于頻繁，這些因素都會(huì )大大降低殺菌效果，讓急性感染轉為慢性感染，遷延不愈，給耐藥菌可乘之機。
濫用抗生素的危害還不僅僅是促生抗藥性。不合理使用抗生素可造成肝腎損傷，影響兒童牙齒和骨骼發(fā)育。此外長(cháng)期使用某種抗生素，還可能打破體內菌群平衡，引起某種細菌不受制約的條件下大量繁殖，造成二重感染。據跟蹤調查研究顯示，長(cháng)期食用抗生素可降低人體免疫力，提高患癌癥的風(fēng)險[12]。
院內感染是耐藥菌滋生的溫床
因醫院內住院患者大多病情較重，感染者較多，使得醫院成為耐藥菌交叉感染的溫床。根據2013年的數據，美國多種院內耐藥菌感染較2008年翻了2-4倍[8]。具有“多重抗藥性”的頑固分子，被人們冠以“超級細菌”的名號。傳統的超級細菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）等。最近發(fā)現的產(chǎn)新德里金屬蛋白酶-1（NDM-1）耐藥細菌則具有“泛耐藥性”，讓絕大多數抗生素都束手無(wú)策。歐洲臨床微生物和感染疾病學(xué)會(huì )預計一旦感染此類(lèi)細菌，至少10年內無(wú)藥可治[9]。
盡管叫做“超級”，它們在致病力上卻不具有任何超能力，仍然是相同的感染癥狀，只不過(guò)任何抗生素都拿它沒(méi)有辦法。一旦感染“超級細菌”，患者可出現嚴重的炎癥反應，甚至死亡。因無(wú)藥可治，醫生也對此束手無(wú)策。目前這種水火不進(jìn)的“超級病菌”正在全球范圍內蔓延。中國疾控中心和和中國軍事醫學(xué)科學(xué)院實(shí)驗室2010年對既往保存的菌株進(jìn)行檢測時(shí)，已檢出三株NDM-1陽(yáng)性菌株[10]。
農業(yè)中抗生素應用同樣值得關(guān)注
與農產(chǎn)品中抗生素使用量相比，人用抗生素量相形見(jiàn)拙。全球90%以上的抗生素作為飼料添加劑用于食用動(dòng)物身上。據美國疾病防控中心的數據，2013年美國市場(chǎng)上出售的抗生素中73%由獸醫購買(mǎi)[13]。中國2010年畜牧業(yè)抗生素消耗量則是9.7萬(wàn)噸，占年總產(chǎn)量的46.1%。畜牧業(yè)大量使用青霉素、四環(huán)素和氯四環(huán)素的主要是為了提高牲畜產(chǎn)量，而非治療疾病。
美國FDA早在上世紀70年代就曾想禁止以上抗生素添加，卻迫于國內畜牧業(yè)壓力未能施行。如今這一禁令又被FDA提上議案。研究顯示由于飼料中大量抗生素添加，美國農場(chǎng)養殖牛的四環(huán)素和紅霉素的耐藥率分別為42.9%和12.7%，遠高于北美野牛（分別為8%和4%，盡管如此該數據也超過(guò)了研究人員的期待值）[14]。
抗生素在土壤和水體中是自然存在。隨著(zhù)農業(yè)對環(huán)境的改變，無(wú)論是否直接經(jīng)廢水灌溉，土壤中獲得的細菌的耐藥性都非常高。提示細菌耐藥性已經(jīng)傳播，抗生素的使用對環(huán)境的改變不可小覷。在不知不覺(jué)中低劑量長(cháng)期攝入抗生素，可加速病原菌耐藥性的產(chǎn)生。國外已有對環(huán)丙沙星不敏感的個(gè)案報道，推測與環(huán)丙沙星在雞飼料中添加造成食物殘留有關(guān)[15]。食物（如養殖魚(yú)類(lèi)）的抗生素殘留，也可引起過(guò)敏癥狀。
抗生素過(guò)敏也普遍存在，但和耐藥性不是一回事
國家食藥監局發(fā)布的國家藥物不良反應監測報告顯示，2013年度藥物不良反應事件/報告共131.7萬(wàn)例，其中抗感染藥物引起的占39.3%[11]；而其中的一個(gè)重要原因，就是我們熟知的抗生素過(guò)敏。
雖然都是抗生素帶來(lái)的負面影響，但耐藥性和過(guò)敏是兩件不同的事，前者是細菌與藥物之間的恩怨，而后者則是藥物和個(gè)體間的糾纏。幾乎所有抗生素都可以引起過(guò)敏反應，但青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)最為常見(jiàn)。以青霉素過(guò)敏為例，青霉素生產(chǎn)儲存過(guò)程中產(chǎn)生或在體內代謝過(guò)程中可生成青霉噻唑類(lèi)物質(zhì)，這類(lèi)物質(zhì)可在人體內合成青霉噻唑蛋白，刺激機體產(chǎn)生免疫反應，也就是過(guò)敏癥狀。小時(shí)候打青霉素針都需要做“皮試”，就是為了檢查是否有過(guò)敏。
青霉素過(guò)敏因人而異，卻十分常見(jiàn)，平均十個(gè)人里面就有一個(gè)。具體表現包括皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫，嚴重時(shí)可誘發(fā)過(guò)敏性休克。過(guò)敏的作用機制與抗生素成分本身有關(guān)，口服抗生素也會(huì )引起過(guò)敏。但因口服制劑的首過(guò)效應，體內吸收利用度遠低于靜脈注射，引起的過(guò)敏癥狀較輕。目前臨床使用口服抗生素一般不做皮試，如果患者無(wú)過(guò)敏史可直接服用。
雖然從理論上講，攝入環(huán)境抗生素也可能引起過(guò)敏反應，但在自然界中抗生素的劑量很小，幾乎不足以引起過(guò)敏反應，公眾沒(méi)有必要為此擔憂(yōu)。但是這種情況也有個(gè)例，比如最近美國報道的一個(gè)因食用藍莓派而出現重度過(guò)敏癥狀的病例，是因為藍莓中含有的鏈霉素導致的，但值得注意的是這個(gè)病例本身既往有哮喘病史，因此對于既往有過(guò)敏性疾病的人來(lái)說(shuō)，確實(shí)謹慎為好[16]。
耐藥性泛濫，應該怎么做？
美國樂(lè )壇天后凱利·克拉克森（KellyClarkson）在她的一首流行金曲“Stronger”中這樣唱到：”Whatdoesn’tkillyoumakesyoustronger…”那些沒(méi)能打倒你的對手，使你變得更強。細菌的耐藥性也是同理。身處“后抗生素時(shí)代”的我們，該如何應對耐藥菌的蔓延的嚴峻局勢呢？
首先在社會(huì )各個(gè)層面應進(jìn)行合理使用抗生素的宣傳。個(gè)人和醫生應合理使用抗生素，做到“對癥下藥”，并嚴格控制用法、劑量和療程。臨床用藥時(shí)應開(kāi)發(fā)快速細菌檢定方法，盡早獲得細菌耐藥信息，避免盲目用藥。治療時(shí)可采用多藥聯(lián)用，減少耐藥的可能。醫院應組織傳染病學(xué)科及相關(guān)專(zhuān)家，對院內抗菌藥物使用加強監管并對相關(guān)科室人員進(jìn)行定期培訓。此外因耐藥菌出現的速度要遠高于新抗菌藥物研發(fā)的速度，一些具有研發(fā)能力的公司為了利潤，會(huì )轉而將注意力轉向治療慢性病的藥物，從而進(jìn)入惡性循環(huán)。因此政府應對新型抗生素藥物研發(fā)加以鼓勵和扶持。
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