是時(shí)候關(guān)注一直被忽視的胰島α細胞功能了！

2018-11-11 來(lái)源：菲糖新動(dòng) 標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：糖尿病中胰島細胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負反饋調節也受損，二者均會(huì )導致高血糖癥或糖尿病，進(jìn)而引起并發(fā)癥。

早先在糖尿病病理生理機制探索過(guò)程中，人們常常將關(guān)注點(diǎn)放在分泌胰島素的胰島β細胞上，而忽視了分泌胰高血糖素的胰島α細胞。但胰高血糖素在糖尿病發(fā)生發(fā)展中同樣占有重要地位。近年，胰島α細胞逐漸引起了糖尿病研究人員的關(guān)注。第53屆EASD年會(huì )上，來(lái)自瑞典Lund大學(xué)糖尿病中心LenaEliasson教授對miRNA調控α細胞功能發(fā)表了精彩演講1。

LenaEliasson教授提到，糖尿病中胰島細胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負反饋調節也受損，二者均會(huì )導致高血糖癥或糖尿病，進(jìn)而引起并發(fā)癥。

糖尿病存在胰島α細胞功能受損

胰島α細胞主要功能包括：①通過(guò)調節胰高血糖素分泌來(lái)直接影響血糖；②參與鈣離子通道和/或KATP通道的關(guān)閉與開(kāi)放；③調節胰島素，鋅或生長(cháng)抑素的旁分泌；④調節蛋白參與α細胞電活動(dòng)；其中胰高血糖素在正常血糖穩態(tài)和代謝異常、尤其是糖尿病中起著(zhù)重要作用2。糖尿病存在胰高血糖素負反饋調節缺陷，在正常人群中，空腹時(shí)血糖下降，誘導胰高血糖素升高，刺激肝糖原分解，從而升高血糖至正常；然而，在2型糖尿病患者中，血糖升高后，胰島的胰高血糖素分泌抑制受損，胰高血糖素仍升高并刺激肝糖原繼續分解，從而使血糖升高加重高血糖；對于接受胰島素治療的1型糖尿病患者，血糖升高后注射胰島素治療后，血糖下降，此時(shí)胰高血糖素分泌受損，無(wú)法刺激肝糖原分解，使血糖進(jìn)一步降低，從而導致低血糖發(fā)生。

胰高血糖素負反饋調節受損

miRNA調控細胞識別及功能

細胞識別及功能被認為是由以下四種因素來(lái)調節：轉錄因子、表觀(guān)遺傳修飾、調節細胞特性的長(cháng)鏈非編碼RNA、調節細胞特性和功能的miRNA（MicroRNAs，微小核糖核酸，一種小的內源性非編碼RNA分子）。

現已發(fā)現許多miRNA（如miR-7，miR-21，miR-29，miR-34a，miR-212/miR-132，miR-184，miR-200和miR-375）參與介導β細胞功能障礙和/或由高血糖、氧化應激、細胞毒性因子、糖尿病前期與糖尿病引起的代償機制。對人2型糖尿病胰島進(jìn)行的研究強調，這些miRNA家族可能在人類(lèi)2型糖尿病中起重要作用3。然而，涉及調節胰高血糖素分泌的α細胞特異性miRNA并不多見(jiàn)；但控制胰高血糖素分泌對維持血糖穩定是至關(guān)重要的2。因此，進(jìn)一步研究α細胞功能相關(guān)的miRNA至關(guān)重要。

miRNA介導β細胞功能

現已發(fā)現α細胞和β細胞中miRNA功能總結

胰島α細胞特異性miRNA的新進(jìn)展

一項在非糖尿病和2型糖尿病人群捐贈的胰島中進(jìn)行的研究顯示，與miRNA-215、miRNA-23a相比，僅miRNA-596表達在2型糖尿病胰島中顯著(zhù)降低，且在胰腺內，miRNA-596在α細胞中高度表達，較其他細胞系表達更顯著(zhù)，提示miRNA-596是α細胞特異性miRNA。眾多研究進(jìn)一步探索了α細胞特異性miRNA-596對α細胞功能的影響，結果發(fā)現，miRNA-596表達與KCNN4表達、SIK1表達和SLC1A7表達均呈負相關(guān)。

KCNN4全稱(chēng)為Ca2+激活K+通道蛋白基因4，KCNN4可編碼小電導體Ca2+刺激K+通道SK4，SK4敲除小鼠葡萄糖耐量改善。

SLC1A7基因可編碼鈉依賴(lài)性谷氨酸轉運蛋白（EAAT5，一種興奮的氨基酸轉運體，由Na+與K+協(xié)同轉運驅使）。α細胞比β細胞SLC1A7具有更顯著(zhù)的表達。

SIK1，即鹽誘導激酶1基因，與胎兒期相比，SIK1在成年期α細胞表達較弱。已有研究證明SIK1基因敲除小鼠胰島素分泌增加。cAMP依賴(lài)的miRNA協(xié)同調節是通過(guò)SIK調控的CRTC1*部分介導的，在調節胰島素分泌中起重要作用4。

*CRTC1:cAMP調節的轉錄共激活因子1

綜上所述，糖尿病中胰高血糖素分泌受損，miRNA參與胰島α與β細胞識別與功能形成，其中miRNA對于細胞代償和調節來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，若代償調節失敗則會(huì )導致α細胞功能紊亂。目前關(guān)于α細胞研究比較有限，未來(lái)仍需更多研究來(lái)進(jìn)一步確認α細胞特異性miRNA的作用。在治療上可針對拮抗miRNA，或者將miRNA作為生物標志物等，來(lái)影響胰島素及胰高血糖素的分泌，從而作為2型糖尿病診斷治療的新方向。