乳腺癌可謂是婦女的第一殺手，在我國因乳腺癌而死亡的概率達到了4/10萬(wàn)人，但是最近10年檢測和治療乳腺癌的手段都有了長(cháng)足的進(jìn)步，如今如果發(fā)現的及時(shí)，大部分患者都有著(zhù)很好的預后，5年生存率超過(guò)89%，這相比于20世紀80年代，死亡率下降了38%。

有如此的進(jìn)步大部分要歸功于最近10年人們對癌癥信號通路認識的不斷深入，催生了一大批的新型治療藥物。

吸煙、酗酒、不良飲食習慣等外界因素都可能增加患乳腺癌的風(fēng)險，人體內的基因突變也是誘發(fā)乳腺癌的風(fēng)險因素，最近幾年科學(xué)家發(fā)現了幾種可能會(huì )增加患乳腺癌風(fēng)險的基因，比如BRCA1和BRCA2，這兩種基因可以產(chǎn)生具有修復損傷DNA功能的蛋白質(zhì)，一旦這些基因變異，細胞DNA的修復功能就變的紊亂，而細胞癌變的幾率就大大增加。

在年齡超過(guò)70歲的婦女中，BRCA1和BRCA2發(fā)生突變，意味著(zhù)患乳腺癌的幾率分別為57-65%和45-55%，而普通婦女患病的風(fēng)險僅為7%。有了這些癌癥風(fēng)險基因的信息，醫生就可以推測哪些人，在什么年齡段患病的風(fēng)險最高，為了降低患病的風(fēng)險，可以進(jìn)行一些預防性措施，如手術(shù)或者藥物干預，而這在10年前是不可想象的。

乳腺癌的種類(lèi)非常繁多，為了更好的區分和治療乳腺癌，研究者們綜合多種指標給乳腺癌分為不同的類(lèi)型，除了根據形態(tài)學(xué)進(jìn)行分類(lèi)外，腫瘤組織中基因表達及蛋白水平也被作為指標來(lái)進(jìn)行分類(lèi)，下表是根據基因表達水平等分子特征劃分的四種常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型。

10年前的藥物和治療手段

10年前最主要的治療方法是手術(shù)與化療或者激素療法相結合的手段。特定類(lèi)型的乳腺癌需要用手術(shù)切除腫瘤組織，有時(shí)要切除整個(gè)乳房，甚至還需要切除附近的淋巴結或者相鄰的組織。放射性治療通過(guò)高能射線(xiàn)或者粒子來(lái)殺死腫瘤細胞，在手術(shù)前的放療是為了減少手術(shù)時(shí)需要切除的范圍，手術(shù)后的放療是為了降低復發(fā)或者擴散的概率。

化療用的藥物一般是抑制癌細胞的分裂，或者直接殺死癌細胞，化療通常也同手術(shù)治療相結合，由于化療藥物對人體正常細胞也有傷害作用，化療藥物是分療程的，每個(gè)療程中間的停藥一段時(shí)間使正常的細胞恢復，一次治療可能要花費數月的時(shí)間。

此外還有激素療法，一些病人的腫瘤細胞對雌激素或者孕激素敏感，這些激素會(huì )促進(jìn)腫瘤細胞的生長(cháng)，激素療法就是阻止激素與腫瘤細胞上的受體結合，或者直接抑制相關(guān)激素的分泌，激素療法最常用于仿制復發(fā)，可以幫助改善預后。

1998年出現了第一個(gè)靶向治療乳腺癌的藥物，即羅氏的赫賽汀(Trastuzumab)。所謂靶向治療是藥物只靶向于基因異常的腫瘤細胞，而對正常細胞不產(chǎn)生傷害作用。赫賽汀最初被批準用于治療HER2陽(yáng)性彌散性乳腺癌，大約20%的乳腺癌病人都是HER2陽(yáng)性，研究發(fā)現手術(shù)后接受赫賽汀和傳統化療聯(lián)合治療比單獨的化療在三年內的復發(fā)率都有很大的降低。因此赫賽汀成為全球最暢銷(xiāo)的乳腺癌藥物，最近幾年赫賽汀的年銷(xiāo)售額超過(guò)了60億美元。

但是大多數的乳腺癌都不是HER2陽(yáng)性的，此藥對HER2陰性的乳腺癌無(wú)能為力，此外有很多HER2陽(yáng)性的乳腺癌病人對此藥物也不敏感，或者服用一段時(shí)間后逐漸發(fā)展出抗性。因此赫賽汀只是靶向治療乳腺癌的起點(diǎn)。

乳腺癌藥物的現狀

近年來(lái)隨著(zhù)對乳腺癌分子機制的逐漸深入了解，越來(lái)越多的治療乳腺癌的靶點(diǎn)被發(fā)現，多種靶向抗腫瘤藥物已經(jīng)上市或者處于臨床研究后期。

HER2陽(yáng)性的乳腺癌的治療藥物不斷升級

繼赫賽汀之后，最近幾年出現了多個(gè)以HER2為靶點(diǎn)的新型藥物，2007年諾華的Lapatinib被批準上市，Lapatinib其實(shí)是一種酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)進(jìn)入細胞內來(lái)抑制HER2信號通路相關(guān)的酪氨酸激酶，可以用于赫賽汀治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療。2012年羅氏的第二個(gè)HER2單抗Pertuzumab被批準上市，它結合HER2的位點(diǎn)與赫賽汀不同，臨床研究也顯示當它們聯(lián)合使用時(shí)，可以更好的抑制腫瘤的生長(cháng)，提高病人的生存時(shí)間。

事實(shí)上傳統的化療藥物雖然副作用較大，但是其對腫瘤細胞的殺傷作用確實(shí)也比單抗藥物大，因此將二者的優(yōu)勢融為一體的抗體偶聯(lián)藥物就產(chǎn)生了，2013年FDA批準了羅氏的Trastuzumab-emtansine，這是一種單克隆抗體聯(lián)合了有絲分裂抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物，這種藥物又被形象的稱(chēng)為“智能炸彈”，它既具有單抗可以靶向的識別癌細胞的特點(diǎn)，同時(shí)還具有Emtansine強大的殺傷能力，起到了1+1>2的效果。

HER2陰性乳腺癌的靶向藥物

近幾年針對HER2陰性的乳腺癌的靶向藥物開(kāi)始出現，2012年mTOR抑制劑Everolimus被批準用于治療乳腺癌，mTOR蛋白是在癌細胞中普遍過(guò)表達的一種促進(jìn)細胞生長(cháng)和增殖的因子，Everolimus同標準的激素療法聯(lián)合使用可以有效的抑制癌細胞的增長(cháng)以及阻止新血管的生成。Everolimus比傳統的化療藥物副作用更低，同時(shí)還具有口服的優(yōu)勢。

輝瑞的細胞周期蛋白依賴(lài)激酶(CDK)抑制劑Palbociclib2015年被批準用于治療ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌。對于轉移能力很強的basallike乳腺癌，市場(chǎng)上還沒(méi)有相應的靶向藥物，不過(guò)有多種藥物正在處于III臨床研究階段。

處于臨床研究中的新藥

目前全球有超過(guò)150種正在處于臨床研究階段的治療乳腺癌的藥物，其中有仿制藥，有新適應癥的擴充，更有新分子實(shí)體的創(chuàng )新藥物。有15種處于III期臨床及以后的新機制靶向藥物(見(jiàn)下表)。研究最多的就是多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，這種藥物在臨床中對BRCA突變的basallike乳腺癌有很好的治療效果，實(shí)際上首個(gè)被批準上市的PARP抑制劑Lynparza就是用來(lái)治療BRCA突變的宮頸癌。

basallike的乳腺癌臨床研究階段藥物還有現在方興未艾的程序性細胞死亡因子1(PD-1)抑制劑，PD-1抑制劑可以阻止癌細胞表面的PD-1與相關(guān)的配體結合從而觸發(fā)了程序性細胞死亡，大量的免疫細胞就對癌細胞群起而攻之從而消滅乳腺癌。其他靶向藥物還包括PI3K抑制劑、HDAC抑制劑等。

靶向藥物、個(gè)性化治療的不斷發(fā)展為乳腺癌在傳統的手術(shù)、放療、化療的基礎上增加了更多更好的選擇，相信人類(lèi)距離攻克乳腺癌的那一天已經(jīng)不遠了。