根據2017年世界肺癌大會(huì )（WCLC）上公布的研究發(fā)現，對于ROS1融合陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，entrectinib治療可帶來(lái)68.8%的客觀(guān)緩解率（ORR），其中有2例患者獲得完全緩解（6.3%），以上數據由獨立盲法中心評價(jià)得出。

Entrectinib是一種有效的ROS1和TRK選擇性抑制劑，研究還證明，它在中樞神經(jīng)系統（CNS）中也具有抗腫瘤活性。獨立盲法中心評價(jià)表明，對于在研究開(kāi)始時(shí)具有可測量的中樞神經(jīng)系統病變的NSCLC患者，接受Entrectinib治療后，顱內客觀(guān)緩解率達83.3%。而且，entrectinib耐受良好，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件嚴重程度也僅是1級或2級。

“研究證明，entrectinib具有重要的臨床意義，對ROS1陽(yáng)性NSCLC患者具有持久療效”，三星醫療中心醫學(xué)部血液-腫瘤科醫生、研究員Myung-JuAhn博士說(shuō)。“此外，entrectinib還具有很強的中樞神經(jīng)系統活性，在基線(xiàn)具有可測量中樞神經(jīng)系統病變的NSCLC患者中的顱內緩解率達83%”。

上述有關(guān)entrectinib療效是從II期STARTRK-2臨床試驗、I期STARTRK-1臨床試驗和I期A(yíng)LKA-372-001臨床試驗中接受entrectinib治療的32例ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中獲得。有關(guān)藥物安全性的發(fā)現則來(lái)自于在上述三項試驗中接受entrectinib治療的203例具有不同組織學(xué)特征和基因突變的患者。數據分析截止時(shí)間是2017年9月13日。

這32例ROS1融合陽(yáng)性患者的中位年齡是52歲，72%為女性，38%為亞洲人。患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)（PS）評分主要為0或1（91%），其余9%患者的評分為2。大部分患者不吸煙（72%），50%患者接受過(guò)≥3次的既往治療，主要是化療（84%）。34%的患者（n=11）在基線(xiàn)時(shí)具有中樞神經(jīng)系統轉移，其中有4例未接受過(guò)中樞神經(jīng)系統轉移的治療。

而根據研究員的評估，客觀(guān)緩解率是78.1%，有中樞神經(jīng)系統病變的患者客觀(guān)緩解率是72.7%（11例中有8例獲得緩解）。研究員評估得出的緩解率和獨立盲法中心評價(jià)得出的緩解率有差異，是因為有3例患者沒(méi)有進(jìn)行基線(xiàn)后掃描，有2例患者根據獨立盲法中心評價(jià)的標準不具備可測量病變。

總體而言，53%的患者自始至終都參與了本研究，并持續接受entrectinib治療。根據獨立盲法中心評價(jià)，12.9個(gè)月的中位隨訪(fǎng)研究后，患者的中位緩解持續時(shí)間為28.6個(gè)月。8.5個(gè)月的中位隨訪(fǎng)研究后，接受entrectinib治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為29.6個(gè)月。

“entrectinib治療持續時(shí)間其實(shí)還是相當長(cháng)的”，Ahn說(shuō)。“現在已有患者接受了超過(guò)3年的entrectinib治療，他們中許多人已經(jīng)不間斷地接受了1到2年的entrectinib治療”。

在上述三項臨床試驗中，entrectinib顯示出了溫和的毒性，沒(méi)有出現治療相關(guān)4級或5級不良事件。因治療相關(guān)不良事件，有32%的患者暫時(shí)中斷劑量，19%的患者要求減少劑量；然而，僅有3%的患者因治療相關(guān)不良事件而終止了治療，Ahn表示。

最常見(jiàn)的任何級別的不良事件包括：味覺(jué)異常（38%）、疲勞（29%）、便秘（23%）、眩暈（23%）、體重增長(cháng)（19%）、腹瀉（17%）、惡心（16%）和感覺(jué)異常（16%）。最常見(jiàn)的治療相關(guān)3級不良反應包括體重增長(cháng)（5%）、貧血癥（4%）和疲勞（3%）。整體而言，只有9%的患者出現了嚴重的治療相關(guān)不良事件。

“由于entrectinib的作用機制可能導致患者食欲或卡路里攝入增加，進(jìn)而導致體重增長(cháng)。這對于患者來(lái)說(shuō)也是有好處的，因為大部分患者對他們的食欲增加很滿(mǎn)意”，Ahn說(shuō)。

克唑替尼（商品名：賽可瑞）是目前唯一獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的用于治療攜帶ROS1基因突變的NSCLC患者；雖然目前不太可能對兩種藥物進(jìn)行頭對頭的比較，但是在臨床前的研究中entrectinib對ROS1的抑制效果超過(guò)克唑替尼的30倍，Ahn說(shuō)。而且，entrectinib能夠跨越血腦屏障，而克唑替尼則缺少這一特點(diǎn)。

除了對ROS1陽(yáng)性患者有效外，entrectinib在NTRK陽(yáng)性NSCLC患者中也顯示出了很有前景的療效。2016年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )上公布了針對NTRK陽(yáng)性NSCLC患者研究發(fā)現，NTRK基因重排NSCLC患者（n=5）的客觀(guān)緩解率為100%。根據這些發(fā)現，FDA于2017年5月授予entrectinib突破性療法認定資格。

現仍有多項研究在繼續招募患者進(jìn)行entrectinib研究，包括全球性II期STARTRK-2臨床試驗（NCT02568267），該試驗包括了具有NTRK1/2/3型、ROS1或ALK基因重排的患者，且不論癌癥類(lèi)型。在與FDA進(jìn)行溝通的基礎上，開(kāi)發(fā)entrectinib的制藥公司Ignyta有望在2018年向FDA提交entrectinib新藥申請。