重視肝纖維化的診治之：藥物治療

2018-02-06 來源：醫(yī)脈通肝臟科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：中醫(yī)藥治療肝纖維化備受關注，許多研究者對中藥抗肝纖維化作用做了大量的工作，一些藥物的抗肝纖維化機制已經(jīng)多方面深入研究并獲循證依據(jù)。代表性的藥物包括扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、大黃蟄蟲膠囊等。

肝纖維化是各種病因引起慢性反復肝損傷后的疤痕修復反應，是肝硬化發(fā)生的早期、可逆階段。目前肝纖維化主要采取綜合治療的方法。

慢性肝病有著長期天然史，發(fā)現(xiàn)新的藥物需要時間（8.5～14年）和大量經(jīng)濟投入，對尚未發(fā)展到肝硬化階段的慢性肝病患者的臨床試驗不能依賴于存活益處或臨床失代償事件發(fā)生的臨床終點，現(xiàn)有的抗纖維化藥物試驗仍需要肝活組織檢查判斷療效，亟需理想的生物標志物和圖像檢測以縮短試驗間期。

FibroScan由于定量效果不準確，不能獨立進行纖維化分期或反映門靜脈高壓程度，以及預示臨床預后，因此不能用于臨床藥物試驗的評估。病理組織學評分系統(tǒng)只是半定量方法，并且不能細分硬化后的改變，因此對組織標本進行肝臟纖維性膠原的定量檢測可能在監(jiān)測藥物治療效果和評估預后方面具有更好的效能。目前肝纖維化主要采取綜合治療的方法。

1、病因治療與生活方式的改善

病因治療阻止肝損傷發(fā)生，是最有效的肝纖維化/肝硬化防治方法。對慢性乙型或丙型肝炎患者需有效抗病毒治療；酒精性肝硬化患者必須戒酒；非酒精性脂肪性肝病患者應通過運動、卡路里限制，或減肥手術減輕體質量；藥物性肝損傷患者必須停止使用毒性藥物；自身免疫性肝炎患者使用皮質激素等免疫抑制劑治療；機械性膽管梗阻患者應解除梗阻或減壓治療；肝豆狀核變性患者采用驅銅治療。

2、保肝、抗炎和抗氧化損傷

纖維化總伴隨肝損傷和炎癥而出現(xiàn)，因此治療纖維化必須治療炎癥。熊去氧膽酸由于其促進內源性膽酸分泌、抑制疏水膽酸引起的肝細胞凋亡和線粒體失功能等活性，對原發(fā)性膽汁性肝硬化具有治療作用。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質，甘草酸制劑衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，具有抗氧化、細胞保護作用。正在進行抗肝纖維化臨床試驗并表現(xiàn)一定效果的抗炎、抗氧化損傷和抗細胞凋亡類藥物有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（如厄貝沙坦和洛沙坦）、法尼醇X受體激動劑（奧貝膽酸）、趨化因子受體CCR2及CCR5雙重拮抗劑、小分子泛半胱天冬酶抑制劑、凋亡信號調節(jié)激酶1抑制劑、胰高糖素樣肽1類似物等。

3、抑制肝星狀細胞活化

活化肝星狀細胞是肝臟疤痕組織的主要來源。調節(jié)肝星狀細胞活化、增殖和纖維化發(fā)生的信號途徑及關鍵介質為纖維化治療提供了重要靶點，如（1）過氧化物酶體增殖物激活受體γ核受體的合成配體噻唑烷二酮類；（2）瘦素的天然反向調節(jié)劑脂聯(lián)素；（3）具有促進肝星狀細胞增殖作用的細胞因子如血小板衍生生長因子（PDGF）、結締組織生長因子（CTGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等通過酪氨酸激酶受體通路發(fā)揮作用，這些受體的抑制劑正處于臨床研究階段。其中格列衛(wèi)是用于人類白血病和間葉細胞腫瘤治療的小分子酪氨酸激酶拮抗劑，在實驗性肝纖維化模型中顯示出抗纖維化的作用；（4）其他可口服的低分子量細胞因子受體或信號通路拮抗劑如Rho-介導的黏著斑的選擇性抑制劑、PDGFβ的反義核酸和小分子干擾RNA藥物均有待進一步評估。

4、抑制基質合成和促進基質降解

正在研究開發(fā)的靶點和試驗藥物有：（1）TGFβ1可溶性受體拮抗劑、抗體或蛋白酶；（2）脯氨酰羥化酶抑制劑；（3）組織基質金屬蛋白酶抑制劑1抗體；（4）松弛素，除擴張血管外，還有抑制TGFβ信號和促進基質降解的作用；（5）內皮素1拮抗劑或受體拮抗劑，具有抗纖維化和降低門靜脈壓力雙重作用；（6）賴氨酰氧化酶樣蛋白2（LOXL2）抗體（GS-6624），通過拮抗LOXL2的促進膠原交聯(lián)作用而降低細胞外基質穩(wěn)定性和減輕纖維化。

5、中藥治療

中醫(yī)藥治療肝纖維化備受關注，許多研究者對中藥抗肝纖維化作用做了大量的工作，一些藥物的抗肝纖維化機制已經(jīng)多方面深入研究并獲循證依據(jù)。代表性的藥物包括扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、大黃蟄蟲膠囊等。

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