慢性乙型肝炎初治——單藥還是聯(lián)合？

2017-11-13 來源：國際肝病標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：慢性乙型肝炎初治是單藥還是聯(lián)合？圍繞這個(gè)話題的討論也是經(jīng)久不衰，但每次都能給人新的啟示。初治慢乙型肝炎患者應(yīng)該選擇單藥治療。報(bào)告伊始，王磊教授擲地有聲地明確了自己的立場：要靠事實(shí)證據(jù)說話！

　　慢性乙型肝炎初治——單藥還是聯(lián)合？

　　王磊教授指出，15~20年前，在有效的抗病毒問世前，慢乙型肝炎治療艱難而曲折，保肝治療為僅有的治療措施，患者不得不經(jīng)歷慢乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。隨著抗病毒藥物的發(fā)展，以拉米夫定為代表的核苷類抗病毒治療藥物的開發(fā)和應(yīng)用，使得慢性HBV感染的抗病毒治療進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元，為慢乙型肝炎患者帶來了希望的曙光。

　　但是，拉米夫定的耐藥問題隨之而來。循證醫(yī)學(xué)資料表明，拉米夫定的耐藥率是逐年上升的，5年治療耐藥率可高達(dá)70%。隨后，阿德福韋的上市，使抗病毒藥物的耐藥問題得到了一定程度的改善，但其5年耐藥率仍可達(dá)到29%左右。因此，一些醫(yī)生認(rèn)為，阿德福韋聯(lián)合拉米夫定的治療方法，可以解決慢性乙型肝炎的耐藥問題。但是，對于初治的慢性乙型肝炎患者來說，抗病毒療效、長期用藥的安全性以及藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，仍然是選擇治療方案的關(guān)鍵因素，同時(shí)，基于循證醫(yī)學(xué)的診療指南的推薦意見也是我們應(yīng)遵循的原則。

　　王磊教授提到，早期的拉米夫定的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果分析表明，干擾素聯(lián)合拉米夫定治療可以明顯降低耐藥率。阿德福韋和拉米夫定均可導(dǎo)致rt181位點(diǎn)的耐藥突變，“雙‘賀’聯(lián)合”僅可以減少各自耐藥突變的發(fā)生，但并不能避免耐藥，并且其抗病毒療效提高幅度有限。

　　王磊教授指出，目前已批準(zhǔn)的乙型肝炎抗病毒藥物種類多樣，包括抗病毒較為高效的恩替卡韋和替諾福韋。多年研究表明，對于初治慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋連續(xù)使用5年耐藥率僅1%左右，且替諾福韋治療過程中尚未出現(xiàn)耐藥。目前全球各大指南，包括2015AASLD、APASL及中國指南等，將替諾福韋、恩替卡韋或Peg-IFN作為慢性乙型肝炎患者的首選推薦用藥。

　　藥物安全性方面，單用阿德福韋容易造成腎臟損傷。血磷是反映腎小球功能損傷的有效指標(biāo)，在阿德福韋聯(lián)合應(yīng)用拉米夫的患者中，低磷血癥的累積發(fā)生率明顯高于阿德福韋單用患者。多因素分析進(jìn)一步確認(rèn)，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋為低磷血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　就經(jīng)濟(jì)因素來講，對于初治的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋的國產(chǎn)制劑價(jià)格低廉，療效肯定；替諾福韋進(jìn)口大幅降價(jià)，并且國產(chǎn)制劑也已經(jīng)上市。

　　王磊教授強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)有國內(nèi)外指南不推薦聯(lián)合治療方案。在2017年EASL乙型肝炎管理實(shí)踐指南中，不推薦初始應(yīng)用核苷（酸）類似物和Peg-IFN聯(lián)合治療（循證等級(jí)I，推薦等級(jí)1）；不推薦初始應(yīng)用兩種高耐藥屏障核苷（酸）類似物（恩替卡韋、替諾福韋、磷丙替諾福韋）的聯(lián)合治療（循證等級(jí)I,推薦等級(jí)1）；而對于治療依從性良好、HBV復(fù)制抑制不完全的患者應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋/磷丙替諾福韋長期治療期間，HBVDNA水平不再下降，或可考慮轉(zhuǎn)換至其他藥物或聯(lián)合兩種藥物治療（循證等級(jí)III，推薦等級(jí)2）。

　　不過，王磊教授指出，目前對于恩替卡韋或替諾福韋與Peg-IFN聯(lián)合或序貫治療的療效是否優(yōu)于單藥治療，尚難定論，仍需作進(jìn)一步研究。

　　最后，王磊教授明確表明其觀點(diǎn)：對于初治的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)該選擇單藥治療。

　　南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院孫劍教授：支持聯(lián)合治療

　　目前，慢性乙型肝炎的治療已能滿足以下需求：①長期抑制HBVDNA復(fù)制；②逆轉(zhuǎn)纖維化和肝硬化。未滿足的需求有：①慢乙型肝炎治愈率低下；②肝癌發(fā)生率居高不下。孫劍教授認(rèn)為聯(lián)合治療是未來治愈慢性乙型肝炎的唯一出路。

　　實(shí)現(xiàn)乙型肝炎治愈的新策略──聯(lián)合治療的機(jī)制有：①病毒方面：降低肝內(nèi)HBV負(fù)擔(dān)（清除cccDNA，抑制病毒顆粒生成，阻止新病毒感染）；②宿主方面：誘導(dǎo)宿主對HBV的特異性免疫（誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫，誘導(dǎo)天然免疫，降低抗原滴度）。

　　聯(lián)合治療、序貫策略、序貫聯(lián)合治療等隨機(jī)對照研究RCT試驗(yàn)也為乙型肝炎治愈探索新策略。Marcelin教授2016年發(fā)表在Gastroenterology雜志上的研究設(shè)立了替諾福韋單藥組、替諾福韋前期聯(lián)合干擾素后期單藥治療組、替諾福韋全程聯(lián)合干擾素組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組比單藥治療組有更高的HBsAg清除率。

　　孫劍教授指出，治愈慢性乙型肝炎的可能途徑有：①阻止HBV進(jìn)入肝細(xì)胞，降低肝內(nèi)傳播；②誘導(dǎo)宿主特異性免疫。針對治愈慢性乙型肝炎，從HBV復(fù)制周期與多靶點(diǎn)治療的關(guān)系出發(fā)，孫劍教授認(rèn)為應(yīng)采取聯(lián)合抗病毒治療方案，并闡述了詳細(xì)機(jī)制：DAA（直接抗病毒藥）+HTA（宿主靶向藥物）。

　　DAA的作用機(jī)制包括：①阻斷病毒進(jìn)入，抑制病毒基因表達(dá)，阻斷病毒蛋白釋放；②抑制cccDNA；③DNA聚合酶抑制劑。

　　HTA的作用機(jī)制包括：①增強(qiáng)免疫；②治療性疫苗；③免疫檢查點(diǎn)抑制劑。此外，孫劍教授以Lin和Kao2016年發(fā)表在AlimentPharmacolTher雜志上的綜述為我們進(jìn)一步介紹了慢性乙型肝炎治療的多種新藥。

　　針對慢性乙型肝炎治療中乙型肝炎相關(guān)肝癌的問題，孫劍教授認(rèn)為聯(lián)合治療能最大限度地降低肝癌發(fā)生率。LiawYF教授團(tuán)隊(duì)2004年發(fā)表在NEJM雜志的經(jīng)典隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)：抗病毒治療減少乙型肝炎相關(guān)HCC的發(fā)生。

　　HosakaT教授團(tuán)隊(duì)2013年發(fā)表于Hepatology雜志的研究、MarcellinP教授團(tuán)隊(duì)2015年發(fā)表在Cancer雜志的研究分別提示長期ETV/替諾福韋單藥抗病毒治療并不能完全消除HCC的發(fā)生。

　　此外，Singh教授團(tuán)隊(duì)2013年發(fā)表于Gastroenterology雜志的薈萃分析納入10個(gè)相關(guān)研究（3個(gè)RCT、7個(gè)觀察性研究），結(jié)果顯示使用他汀類藥物與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比0.6，95%CI為（0.5-0.8）。TsanY.教授團(tuán)隊(duì)2012年發(fā)表于JournalofOncology雜志的10年隨訪研究提示隨著他汀類藥物濃度增大肝癌發(fā)病率下降，他汀類藥物以劑量依賴方式降低乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生率。HsiangJ.C.教授團(tuán)隊(duì)2015年發(fā)表于JournalofHepatology雜志的研究提示，未經(jīng)核苷類藥物治療組和核苷類藥物治療組中他汀類藥物治療組均比非他汀類藥物治療組HCC發(fā)生率低，說明他汀類藥物+核苷類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用可降低肝癌發(fā)生率。

　　莊輝院士：目前的國內(nèi)外各大指南還是建議初治患者選擇單藥治療，并且我國患者可選擇的藥物越來越多，不僅國外指南推薦的一線藥物紛紛在我國上市，國產(chǎn)干擾素和核苷類藥物也可以應(yīng)用。當(dāng)然我們還可以探索長期核苷（酸）類似物治療后聯(lián)合或序貫干擾素治療，以提高表面抗原的轉(zhuǎn)陰率。我國學(xué)者在這方面也做了很多的工作。

　　陳新月教授：目前高級(jí)別的循證證據(jù)多來自單藥治療。而在顯示初始聯(lián)合治療不優(yōu)于初始單藥治療的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合用藥時(shí)間多固定在48周。雖然聯(lián)合治療增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和副作用，但如果從追求更高的治療目標(biāo)出發(fā)，我個(gè)人更傾向于聯(lián)合。

　　在臨床中我們可以適當(dāng)延長聯(lián)合用藥的療程，而不是拘泥于固定的療程，效果會(huì)更好。特別是優(yōu)勢人群，如HBsAg進(jìn)行性下降、應(yīng)答好，或者聯(lián)合治療期間肝功能已經(jīng)正常但再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高（我們認(rèn)為是干擾素誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)所致）的患者特別有延長治療的價(jià)值。我們臨床中有延長到72周甚至96周的，e抗原轉(zhuǎn)換的比例比單藥或僅聯(lián)合48周的要高得多。

　　竇曉光教授：臨床醫(yī)生和患者大多希望用單藥解決問題，特別是現(xiàn)在強(qiáng)效低耐藥藥物的抗病毒作用也很好。但我們不排除初始聯(lián)合用藥的可能。例如有高病毒載量、既往單藥規(guī)范治療但應(yīng)答不好，或是基線存在耐藥變異等情況的患者，可能還是需要初始聯(lián)合治療。所以我們在按照指南規(guī)范治療的同時(shí)，也要具體情況具體分析，根據(jù)患者的實(shí)際情況進(jìn)行治療。