2015中國慢乙肝防治指南更新要點解讀

2017-09-24 來源：新疆中醫(yī)醫(yī)院肝病科標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：2015版《中國慢性乙型肝炎防治指南》在今年的中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議上正式發(fā)布，是繼2005版、2010版之后的第三版，指南在很多方面都做出了更新。

　　2015中國慢乙肝防治指南更新要點解讀

　　本指南是為規(guī)范慢性乙型肝炎（CHB）的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

　　乙肝流行病學(xué)數(shù)據(jù)

　　最早1995年全國流調(diào)HBsAg攜帶率為9.74%，2006年為7.18%，最新的2014年流調(diào)針對30歲以下人群，據(jù)我國CDC報告，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%，相比有大幅度下降，也是我國乙肝防控取得的重大成就。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NTCP）是HBV感染所需的細胞膜受體。在實驗室診斷和臨床診斷方面，強調(diào)了乙肝難治的原因—HBV復(fù)制模板cccDNA，HBsAg消失后，仍可在肝臟檢測到；基線抗HBc抗體的定量預(yù)測治療的療效；血清HBsAg定量預(yù)測疾病進展、療效及預(yù)后；無創(chuàng)診斷技術(shù)包括APRI、FIB-4和瞬時彈性成像。

　　治療目標

　　最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

　　在治療過程中，對于部分適合的患者盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。

　　治療終點

　　理想—HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

　　滿意—HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常

　　基本—如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA檢測不到）

　　抗病毒治療適應(yīng)證

　　治療前，強調(diào)動態(tài)評估，對于HBeAg陽性、ALT升高患者，可以考慮觀察3~6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療。

　　持續(xù)HBVDNA陽性，達不到推薦治療標準的，觀察年齡縮小到大于30歲

　　持續(xù)HBV陽性的肝硬化患者，應(yīng)積極抗病毒治療

　　需要特別提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。

　　干擾素治療的方案及療效

　　長效干擾素相對于普通干擾素能取得較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBVDNA抑制劑生化學(xué)應(yīng)答率。

　　對HBeAg陰性CHB患者（60%為亞洲人）用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBVDNA<2000IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%，停藥5年增加至12%。

　　有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應(yīng)答率，但考慮延長治療帶來的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟負擔(dān)，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。

　　PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療

　　PegIFN-α與NAs聯(lián)合治療對療效的提高不確切，未能顯著改善停藥后的持久應(yīng)答。

　　使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α，較NAs單藥在HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降有一定優(yōu)勢。

　　然而，上述二項研究中序貫使用PegIFN治療可能帶來的更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟負擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟學(xué)角度進一步評估。

　　NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療

　　應(yīng)用NAs治療CHB，強調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。

　　治療24周病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率，即NAs治療CHB的路線圖概念，并因此進行優(yōu)化治療。

　　優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的發(fā)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對頭比較）。

　　NAs耐藥的預(yù)防和處理

　　1、嚴格評估患者是否需要抗病毒治療

　　2、治療慢乙肝NAs的選擇：優(yōu)先推薦ETV或TDF

　　3、治療過程定期檢測HBVDNA，發(fā)生耐藥時進行基因型耐藥的檢測并給予挽救治療

　　核苷（酸）類藥物治療副作用

　　替諾福韋酯（TDF）：長期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病

　　阿德福韋酯（ADV）：長期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病

　　替比夫定（LDT）：LDT禁止與IFN-α類合用避免引起末梢神經(jīng)病

　　2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》的推薦意見如下：

　　流行病學(xué)和預(yù)防

　　推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）

　　推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進行補種，劑量為10μg重組酵母或20μgCHO重組乙型肝炎疫苗（A1）

　　推薦意見3：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）

　　推薦意見4：對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1-2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。

　　抗病毒治療

　　HBeAg陽性CHB患者

　　藥物選擇：

　　推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。

　　推薦療程：

　　推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。

　　推薦意見7：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建議停止治療（B1）。

　　HBeAg陰性CHB患者

　　藥物選擇：

　　推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。

　　推薦療程：

　　推薦意見9：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。

　　推薦意見10：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log10，建議停用IFN-α，改用NAs治療（B1）。

　　代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化

　　推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-α有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用。（A1）

　　特殊人群管理

　　推薦意見12：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN-α和PegIFN-α治療無應(yīng)答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療。（A1）

　　推薦意見13：對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性、抗HBc陽性者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物。（A1）

　　推薦意見14：對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細胞≤500/μL時，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）方案。（A1）

　　推薦意見15：對HBsAg陽性或HBVDNA陽性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。

　　推薦意見16：對HBVDNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。

　　推薦意見17：對于移植前患者HBVDNA不可測的HBV再感染低風(fēng)險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)（A1）。

　　推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。

　　推薦意見19：對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFN-α治療，建議終止妊娠（B2）。若應(yīng)用的是妊娠B級藥物（LdT或TDF）或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠（A1）。

　　推薦意見20：為進一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA>2×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24-28周開始給予TDF、LdT或LAM，建議于產(chǎn)后1-3個月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（B1）。

　　推薦意見21：對于兒童進展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療（A1）。

　　推薦意見22：對于己經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療（B1）。