人血白蛋白治療終末期肝病研究進展

　　終末期肝?。‥ndstageliverdiseases，ESLD）患者體內的白蛋白存在數量和分子結構的異常，其結合、轉運及抗氧化等生物學功能均顯著降低。因此，對于肝硬化及急慢性肝功能衰竭等ESLD患者應用HSA制劑治療具有重要意義。本文就HSA在ESLD治療中應用的研究新進展做一綜述。

　　1.HSA在終末期肝病治療中的應用

　　肝臟是人體糖類、脂肪及蛋白質代謝的中心器官，也是HSA合成的主要場所。ESLD患者肝臟的合成功能嚴重受損，體內白蛋白的數量不足，且體內白蛋白結合小分子物質和藥物的能力及解毒功能均顯著降低。HSA的數量減少、結合轉運有毒物質、防止氧化應激功能的下降可能進一步加速肝臟失代償的發(fā)生和發(fā)展。因此，HSA已被廣泛應用于ESLD患者，以糾正循環(huán)容量降低、抗炎抗氧化、穩(wěn)定血管內皮和清除毒素，最終穩(wěn)定內環(huán)境。

　　1.1HSA用于肝硬化合并腹水的治療

　　肝硬化合并腹水的一線治療方案主要包括限制鈉攝入及利尿治療。目前已有研究明確證實聯(lián)合輸注HSA（25g/周）的利尿治療可以顯著提高肝硬化合并腹水患者對利尿劑的敏感性，縮短患者住院天數，降低住院頻率。但也有學者經研究證實聯(lián)合輸注HSA并不能降低肝硬化合并腹水患者的死亡風險。同時，由于輸注HSA費用相對昂貴，因此目前并未將利尿治療聯(lián)合輸注HSA推薦作為肝硬化合并腹水患者的標準治療方案。

　　1.2HSA用于自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）的防治

　　SBP的發(fā)生與細菌從腸腔至腸系膜淋巴結的移位相關。ESLD患者免疫功能的低下也增加了細菌在腸系膜淋巴結定植和跟隨血流循環(huán)至腹腔的風險。腹腔炎癥反應和細胞因子的聚集可進一步導致循環(huán)障礙和血管活性物質失衡，甚至誘發(fā)肝腎綜合征（HRS）。肝硬化合并SBP的患者輸注HSA可以清除體內炎癥因子，降低循環(huán)障礙的發(fā)生風險，預防HRS。在FernandezJ的一項研究中，20例肝硬化合并SBP的患者隨機分為兩組，分別接受羥乙基淀粉和HSA輸注治療，結果顯示：與應用羥乙基淀粉擴容治療組患者相比，應用HSA輸注組患者動脈血壓明顯升高、血漿腎素水平下降、VonWillebrand相關抗原水平下降，且血清亞硝酸鹽和硝酸鹽水平也顯著降低，證實了HSA在增加循環(huán)容量、穩(wěn)定血流動力學、穩(wěn)定血管內皮功能等方面的確切療效。

　　1.3HSA用于腹腔穿刺放腹水引起的循環(huán)功能障礙（PICD）的預防

　　PICD是指肝硬化合并腹水患者大量排放腹水（＞5L）所導致的動脈血管擴張和有效循環(huán)血容量下降，且常伴有腎功能惡化及HRS。其診斷標準為排放腹水后4~6天，血清腎素活性水平下降＞50%。SenSM針對慢性肝病合并腹水兒童患者的研究證實，大量排放腹水后輸注HSA能夠降低PICD的發(fā)生風險，輸注HSA組和未輸注HSA組兒童患者PICD的發(fā)生率分別為12%和67%（P=0.003）。在AppenrodtB的研究中，大量排放腹水后輸注HSA組患者PICD的發(fā)生風險明顯低于應用米多君治療組患者。HussainW新近的一項研究還證實小劑量的HSA輸注可以降低肝硬化患者PICD相關腎功能損傷的發(fā)生風險。

　　1.4HSA用于HRS的防治

　　作為一種功能性腎功能衰竭，HRS多發(fā)生于ESLD合并循環(huán)功能障礙的患者。ESLD患者循環(huán)功能障礙的發(fā)生與肝硬化相關性心肌病相關，另外患者低蛋白血癥導致的低循環(huán)容量和低回心血量也加重了循環(huán)功能的障礙。HRS常見的誘發(fā)因素包括不配合HSA輸注的大量排放腹水、感染和出血。其中SBP是HRS的重要誘因之一。相關的研究已明確證實了HSA對肝硬化患者急性腎損傷及HRS的預防作用。另外的研究還證實對于合并感染的肝硬化患者輸注HSA（診斷感染初始1.5g/kg，隨后的48小時后再次輸注1g/kg），可以顯著降低患者HRS的發(fā)生風險，抗生素聯(lián)合HSA輸注組和單用抗生素組患者HRS的發(fā)生率分別為10%和29%。GhoshS觀察了46例應用HSA聯(lián)合特利加壓素或去甲腎上腺素治療的域型HRS患者的臨床資料，研究顯示聯(lián)合HSA的治療可以使73.9%的域型HRS患者實現腎功能好轉。國內孫亞冬等的研究證實了特利加壓素對肝腎綜合征的治療有確切的療效，大劑量白蛋白擴容可提高特利加壓素對腎功能的作用。最新的國際腹水協(xié)會也已經將輸注HSA聯(lián)合血管緊張劑推薦為HRS的一線治療方案。

　　1.5HSA用于肝細胞肝癌（HCC）的防治

　　盡管HCC的危險因素繁多，諸如病毒性肝炎、酒精、肥胖、黃曲霉毒素、亞硝酸鹽、糖尿病等。近年有學者經研究發(fā)現血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關。張慶輝等將450例乙型肝炎肝硬化患者依據是否合并HCC分為兩組，通過對兩組患者的臨床資料進行比較，發(fā)現合并HCC組患者血清白蛋白水平（34.7±6.1g/L）與對照組患者血清白蛋白水平（31.9±6.5g/L）比較差異具有統(tǒng)計學意義，且經多因素回歸分析發(fā)現，乙型肝炎肝硬化患者血清白蛋白水平與HCC的發(fā)生相關（OR=1.065，95%CI：1.005~1.135，P=0.046）。因此，術前補充HSA可能對肝癌術后感染具有預防作用。赫嶸等還對肝癌合并肝硬化患者術后應用HSA的方案進行了探索，試驗中將術后患者分為兩組，觀察組患者（88例）術后48h內給予5%HSA，此后給予20%HSA，直至檢測血清白蛋白達到正常水平，對照組患者（83例）術后給予20%HSA，直至檢測血清白蛋白達到正常水平，結果顯示觀察組患者術后48h內組織間液量、腹腔引流量、術后平均HSA用量、血漿用量以及術后平均住院日數均明顯低于對照組；觀察組患者術后48h內平均每日尿量、中心靜脈壓、平均動脈壓顯著高于對照組；在肝功能恢復方面，觀察組與對照組患者在術后48h內沒有明顯差異，但在48h以后，觀察組患者的肝功能恢復明顯優(yōu)于對照組，提示我們在肝癌合并肝硬化患者的術后補充白蛋白時應合理分配等滲性和高滲性HSA制劑，從而保證患者血液循環(huán)穩(wěn)定，更好地促進肝功能恢復。

　　1.6HSA用于合并非SBP細菌感染的治療

　　細菌感染是肝硬化的常見并發(fā)癥，也是肝硬化患者住院和死亡的主要原因之一。SBP的發(fā)生使得肝硬化患者發(fā)生HRS的風險顯著增加，而現有研究也證實非SBP感染也是HRS發(fā)生的危險因素。PereiraG通過對6年期間因皮膚或軟組織感染而住院的92例肝硬化患者及未合并感染的對照組肝硬化患者的臨床結局進行觀察，研究發(fā)現，合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者腎功能衰竭的發(fā)生率遠高于對照組，兩組患者的腎功能衰竭發(fā)生率分別為21.7%和5.4%（P=0.001），且合并皮膚或軟組織感染的肝硬化患者3個月死亡率也顯著高于對照組，兩組患者的3個月死亡率分別為23%和4%（P<0.001）。以上研究證實輸注HSA可以降低合并非SBP細菌感染的肝硬化患者發(fā)生HRS的風險，進而改善患者的臨床預后。

　　2HSA應用的誤區(qū)和展望

　　在肝病領域，臨床醫(yī)師常將HSA用作營養(yǎng)劑進行靜脈輸注，這是臨床應用HSA的一大誤區(qū)。其一，HSA的半衰期在生理狀態(tài)下約為20天，在疾病狀態(tài)下可能會縮短至5~11天，因而靜脈輸注HSA并不能被迅速分解利用；其二，外源性HSA需經水解成為氨基酸后才能被組織利用，進而合成所需蛋白質；其三，HSA的585個氨基酸殘基中，以谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而缺乏色氨酸和異亮氨酸等人體必需氨基酸，HSA所含必需氨基酸的比例十分不均衡，不利于組織利用。另外，肝臟是重要的免疫器官，慢性肝臟疾病患者機體免疫功能低下，臨床醫(yī)師常通過輸注HSA來改善患者的免疫狀態(tài)。但是由于HSA制劑含琢-玉酸性糖蛋白，后者可降低機體免疫力，且若不嚴格遵守HSA使用指征，給血清白蛋白含量正常的肝病患者輸注外源性HSA還可能抑制患者自身白蛋白合成，加速蛋白分解，導致循環(huán)負荷加重、血鈉增高等不良反應。因此將HSA作為免疫增強劑是肝病領域應用HSA的另一誤區(qū)。HSA在肝臟疾病治療中的應用已經歷了60余年，多年來我們對于HSA在肝硬化合并腹水的患者治療中應用的認識僅限于糾正低蛋白血癥、增加膠體滲透壓和增加循環(huán)容量。然而，隨著對ESLD的病生理機制的闡明和對HSA生物學特性認識的深入，我們對HSA在ESLD及其并發(fā)癥治療中的應用價值有了更深的認識。大量的臨床研究數據也給肝病科醫(yī)師應用HSA治療ESLD提供了循證醫(yī)學的證據。相信隨著研究深入，HSA在ESLD患者治療中的應用也將越來越合理而廣泛。