研究人員在去年12月時在自閉癥的患者個體中發(fā)現(xiàn)了1000多個基因突變，但這些突變如何增加自閉癥風險卻還不得而知。而現(xiàn)在，UNC醫(yī)學院的研究人員首次發(fā)現(xiàn)這些突變其中的一個是如何廢掉一種分子開關并導致自閉癥。文章發(fā)表在最新的Cell。

　　研究關注的是UBE3A酶。被一個磷酸鹽分子粘合后，UBE3A就失去了活性。正是這種UBE3A開啟關閉調節(jié)，才保證神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過程。但研究小組發(fā)現(xiàn)自閉癥關聯(lián)的突變破壞這種調節(jié)開關。開關的破壞造成酶不能被正常失活。其結果就是UBE3A變得異?；钴S，并驅動異常的腦發(fā)育和自閉癥。

　　研究是在人細胞系以及小鼠模型上進行。研究員測序細胞樣本的基因，包括患兒父母的細胞，他們發(fā)現(xiàn)父母們并沒有活躍的UBE3A，但患兒卻有。正是調節(jié)開關被毀壞，導致了UBE3A是永遠激活的。研究人員隨后將在患兒身上發(fā)現(xiàn)的這個突變引入動物模型中，他們看到所有神經(jīng)元出現(xiàn)樹突棘形成。這暗示了一個大問題，因為太多的樹突棘已發(fā)現(xiàn)與自閉癥有關。

　　之前有推論說UBE3A的過渡活性可能會導致孤獨癥,是因為15q染色體區(qū)域(包括UBE3A和其他幾個基因)是自閉癥人群中最常見的遺傳改變區(qū)，被稱為Dup15q綜合征。而研究人員發(fā)現(xiàn)，是由蛋白激酶A(PKA)將磷酸基團“釘?shù)?rdquo;UBE3A酶上。這一發(fā)現(xiàn)具有治療意義，因為已存在控制PKA的成熟藥物。測試相關藥物和化學物質后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有兩種化合物能夠顯著減少神經(jīng)元的UBE3A的活性。這預示著Dup15q患者大腦中UBE3A的活性或可以恢復到正常水平。

　　其中一種藥物-咯利普蘭(rolipram)，先前已在治療抑郁癥的臨床試驗中進行測試，但由于某些副作用被中斷。其中一個與Dup15q綜合征相關的癥狀是癲癇中的突發(fā)猝死。考慮到這些威脅生命的癥狀，或許可以測試低劑量咯利普蘭或其他藥物，以增加PKA的活性，為Dup15q綜合癥患者提供一些癥狀緩解。研究人員表示或許藥物的好處大于風險。Dup15q綜合癥的動物模型將會在未來被用來測試這種治療方法。