研究人員在去年12月時(shí)在自閉癥的患者個(gè)體中發(fā)現了1000多個(gè)基因突變，但這些突變如何增加自閉癥風(fēng)險卻還不得而知。而現在，UNC醫學(xué)院的研究人員首次發(fā)現這些突變其中的一個(gè)是如何廢掉一種分子開(kāi)關(guān)并導致自閉癥。文章發(fā)表在最新的Cell。

　　研究關(guān)注的是UBE3A酶。被一個(gè)磷酸鹽分子粘合后，UBE3A就失去了活性。正是這種UBE3A開(kāi)啟關(guān)閉調節，才保證神經(jīng)元和正常的腦發(fā)育過(guò)程。但研究小組發(fā)現自閉癥關(guān)聯(lián)的突變破壞這種調節開(kāi)關(guān)。開(kāi)關(guān)的破壞造成酶不能被正常失活。其結果就是UBE3A變得異常活躍，并驅動(dòng)異常的腦發(fā)育和自閉癥。

　　研究是在人細胞系以及小鼠模型上進(jìn)行。研究員測序細胞樣本的基因，包括患兒父母的細胞，他們發(fā)現父母們并沒(méi)有活躍的UBE3A，但患兒卻有。正是調節開(kāi)關(guān)被毀壞，導致了UBE3A是永遠激活的。研究人員隨后將在患兒身上發(fā)現的這個(gè)突變引入動(dòng)物模型中，他們看到所有神經(jīng)元出現樹(shù)突棘形成。這暗示了一個(gè)大問(wèn)題，因為太多的樹(shù)突棘已發(fā)現與自閉癥有關(guān)。

　　之前有推論說(shuō)UBE3A的過(guò)渡活性可能會(huì )導致孤獨癥,是因為15q染色體區域(包括UBE3A和其他幾個(gè)基因)是自閉癥人群中最常見(jiàn)的遺傳改變區，被稱(chēng)為Dup15q綜合征。而研究人員發(fā)現，是由蛋白激酶A(PKA)將磷酸基團“釘到”UBE3A酶上。這一發(fā)現具有治療意義，因為已存在控制PKA的成熟藥物。測試相關(guān)藥物和化學(xué)物質(zhì)后，已經(jīng)發(fā)現有兩種化合物能夠顯著(zhù)減少神經(jīng)元的UBE3A的活性。這預示著(zhù)Dup15q患者大腦中UBE3A的活性或可以恢復到正常水平。

　　其中一種藥物-咯利普蘭(rolipram)，先前已在治療抑郁癥的臨床試驗中進(jìn)行測試，但由于某些副作用被中斷。其中一個(gè)與Dup15q綜合征相關(guān)的癥狀是癲癇中的突發(fā)猝死。考慮到這些威脅生命的癥狀，或許可以測試低劑量咯利普蘭或其他藥物，以增加PKA的活性，為Dup15q綜合癥患者提供一些癥狀緩解。研究人員表示或許藥物的好處大于風(fēng)險。Dup15q綜合癥的動(dòng)物模型將會(huì )在未來(lái)被用來(lái)測試這種治療方法。