控制血壓、低密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白（HbA1C）可降低糖尿病患者心血管風(fēng)險，盡管使用的藥物越來(lái)越多，但只有少部分患者成功地達到了上述目標。

　　在此背景下，一些用于降低心血管風(fēng)險的藥物顯示出可增加新發(fā)糖尿病（NOD）的風(fēng)險或干擾糖尿病患者的血糖控制，這是非常棘手的的。為此，來(lái)自悉尼大學(xué)的Ong博士等對心血管用藥與新發(fā)糖尿病的關(guān)系作了綜述，文章發(fā)表于近期的AmericanHeartJournal。

　　本文回顧了他汀類(lèi)藥物、煙酸、噻嗪類(lèi)利尿劑和β受體阻滯劑這四類(lèi)常用藥物的臨床試驗數據，希望在臨床試驗結果及Meta分析的基礎上量化獲益和潛在的害處。

　　新發(fā)糖尿病的預測因素

　　對不同人群的研究發(fā)現NOD有相似的危險因素，如空腹血糖受損（IFG）、糖尿病家族史、代謝綜合征的特征均與NOD風(fēng)險增加相關(guān)。一項大規模隊列研究發(fā)現，良好的生活方式、低體質(zhì)指數、飲食、不吸煙、適度飲酒和規律運動(dòng)可使NOD的風(fēng)險下降，而在這些因素中，BMI占首位。

　　預測NOD風(fēng)險的運算方法已有制定，對于高危的受試者，使用自我報告或常規可用的臨床資料以及保存的實(shí)驗室檢測可用于評估NOD的風(fēng)險。在Framingham后代隊列研究中，父母患糖尿病、肥胖、代謝綜合征特征可有效預測NOD，而這其中有多種額外變量難以獲得，如口服葡萄糖耐量試驗2小時(shí)血糖、空腹胰島素、CRP等，使得這一臨床模型的區分能力難以提高。

　　他汀類(lèi)藥物和新發(fā)糖尿病

　　在一項包括13個(gè)大型隨機、安慰劑對照試驗共91140名參與者的Meta分析中，有4278人在中位4年的隨訪(fǎng)中出現糖尿病，他汀治療使糖尿病的風(fēng)險增加了9%（OR=1.09，95%CI1.02-1.17）。根據此項Meta分析的總結，在4年的他汀治療中，每225名患者就會(huì )額外增加1名糖尿病患者。親脂性和親水性他汀的風(fēng)險似乎無(wú)明顯差別。

　　在納入的13項試驗中，有7項使用普伐他汀和洛伐他汀，而隨著(zhù)其他更高劑量強效他汀的使用，使其結果有可能低估NOD的風(fēng)險

　　積極降低膽固醇減少卒中（SPARCL）試驗的結果并未納入此Meta分析中。在SPRCL試驗中，4731名患者分別接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑，經(jīng)過(guò)中位4.9年的隨訪(fǎng)后發(fā)現，阿托伐他汀組的NOD有所增加（(OR=1.34，95%CI1.05-1.71）。將此試驗納入先前的Meta分析后，他汀類(lèi)藥物可使NOD的風(fēng)險從1.09上升到1.12（95%CI1.05-1.18）。

　　隨后的一項Meta分析比較了強化他汀治療與中等劑量他汀對NOD風(fēng)險的影響，納入了5項試驗共32752名參與者，其中有2749人出現NOD。與中等劑量他汀相比，強化他汀治療使NOD的風(fēng)險增加了12%，但同時(shí)主要心血管事件風(fēng)險也降低了16%辛伐他汀80mg與阿托伐他汀80mg對NOD的影響相似，但高劑量的阿托伐他汀可明顯降低心血管事件。

　　根據研究者的計算，與中等劑量他汀相比，強化他汀治療中每年489名患者中就會(huì )有1人額外出現NOD，但155人中有1人將免于主要心血管事件。

　　在TNT試驗（比較了80mg與10mg阿托伐他汀）、IDEAL試驗（比較了10mg與20mg辛伐他汀）和SPARCL試驗（安慰劑對照）這3項大型試驗中，有4種臨床因素均可預測NOD，包括FBG＞100mg/dl、甘油三酯＞150mg/dl、BMI＞30kg/m2及高血壓病史。這些因素在未接受他汀治療人群中同樣可預測NOD，這在前面已作討論。

　　在尚未有4種NOD危險因素的人群中，5年內出現NOD的風(fēng)險＜2%，但當4種危險因素齊聚一身時(shí)，NOD的風(fēng)險高達25%或以上。

　　在包含TNT試驗和IDEAL試驗共15056人的一項報告中，研究者根據基線(xiàn)NOD的危險因素比較了NOD的風(fēng)險與心血管事件的下降。在8825名只有0-1個(gè)基線(xiàn)NOD危險因素的患者中，隨機給予80mg阿托伐他汀的患者在5年隨訪(fǎng)中有3.22%人出現了NOD，而低劑量組為3.35%；在這些NOD低危患者中，高劑量阿托伐他汀可使主要心血管事件明顯降低。

　　在6231名有2-4個(gè)NOD危險因素的患者中，高劑量組中有14.32%出現NOD，而低劑量組有11.86%。與只有0-1個(gè)危險因素的患者相比，NOD高危患者心血管事件的發(fā)生率也較高；但與接受低劑量他汀者比較，這類(lèi)人群接受高劑量阿托伐他汀后心血管事件減少了18%。

　　在瑞舒伐他汀的JUPITER試驗中，盡管使用了稍微不同的NOD危險因素：代謝綜合征、IFG、BMI>30kg/m2以及HbA1C>6%，但同樣也得出了相似結果。與安慰劑組相比，在平均1.9年隨訪(fǎng)中，瑞舒伐他汀使0-1項危險因素參與者的NOD增加了28%，但主要終點(diǎn)也減少了39%。對于無(wú)NOD危險因素的患者，瑞舒伐他汀他并未增加NOD，但主要終點(diǎn)卻減少了52%。

　　在一些小規模的短期研究中，他汀類(lèi)藥物可增加糖尿病患者及非糖尿病患者中的HbA1C和胰島素水平。在一項為期2個(gè)月的研究中，10-80mg的阿托伐他汀可使HbA1C增加0.2%到0.3%，但對FBG無(wú)明顯影響。在一項對糖尿病患者的隨機研究中，20mg阿托伐他汀持續4個(gè)月的治療使HbA1C增加了0.3%。

　　而在長(cháng)期安慰劑對照試驗中，HbA1C水平的改變反而更小。在CARDS研究中，2838名2型糖尿病患者隨機分配至10mg/d阿托伐他汀組或安慰劑組，經(jīng)過(guò)中位3.9年的隨訪(fǎng)后，兩組間調整后HbA1C的平均差只有0.105%。

　　在A(yíng)SPEN研究中，研究者對2410名隨機分配至10mg/d阿托伐他汀組或安慰劑組的2型糖尿病患者進(jìn)行了4年的隨訪(fǎng)，發(fā)現HbA1C在兩組間的改變都是0.2%。在心臟保護研究（HeartProtectionStudy）包含1087名糖尿病患者的隨機樣本中，研究者測量了基線(xiàn)期及隨訪(fǎng)中位4.6年后的HbA1C，他們發(fā)現與安慰劑相比，辛伐他汀組的HbA1C輕微上升，但無(wú)統計學(xué)意義。

　　他汀類(lèi)藥物已明確顯示出可減少糖尿病患者的心血管事件。由于與安慰相比，低劑量阿托伐他汀使糖尿病患者的心血管事件降低了37%，CARDS研究已提前終止。在一項包括14項試驗共18686名糖尿病患者的Meta分析中，糖尿病與否對心血管事件的相對下降無(wú)明顯影響。在包含基線(xiàn)期1501名糖尿病患者的TNT試驗亞組分析中，阿托伐他汀80mg較20mg可在統計學(xué)上顯著(zhù)減少心血管事件。

　　他汀類(lèi)藥物導致新發(fā)糖尿病的機制

　　然而，他汀類(lèi)藥物增加NOD風(fēng)險的機制尚未明確，已有多種可能性被提及，這里不再贅述。動(dòng)物模型中發(fā)現他汀類(lèi)藥物可減少β細胞分泌胰島素，他汀類(lèi)藥物還可通過(guò)減少類(lèi)異戊二烯降低胰島素的敏感性，從而減少葡萄糖的攝取。

　　阿托伐他汀治療后發(fā)現胰島素樣生長(cháng)因子蛋白的劑量依賴(lài)反應也出現了下降，這有可能是他汀惡化糖耐量的另一潛在機制。最后在動(dòng)物模型中，他汀誘導的肌病與肌肉中胰島素抵抗的增強有關(guān)。

　　煙酸與新發(fā)糖尿病

　　冠脈藥物工程（CoronaryDrugProject）于1975年完成，但由于NOD的關(guān)系，其研究結果直到2013年才公布。經(jīng)過(guò)中位6.2年的隨訪(fǎng)后，煙酸治療組與安慰劑組NOD的發(fā)生率分別為11.4%和8.62%。煙酸治療對正常空腹血糖及空腹血糖受損者NOD的增加均有影響。煙酸同樣增加了基線(xiàn)糖尿病患者的空腹血糖，此試驗中煙酸的使用為3g/d。

　　在HPS2-THRIVE試驗中，25673名心血管疾病患者隨機分配至安慰劑組或2g煙酸緩釋劑加40mg/d拉羅皮蘭（laropiprant，前列腺素抑制劑）組，在經(jīng)過(guò)中位3.9年的隨訪(fǎng)后，由于缺少有效性及過(guò)多的嚴重不良事件，該試驗被迫提前終止。煙酸/拉羅皮蘭治療組與安慰劑組中NOD的發(fā)生率分別為7.5%和8.62%。

　　對于8299名隨機分組的糖尿病患者，積極治療組與安慰劑組分別有11.1%和7.5%的患者出現了糖尿病并發(fā)癥，其中最常見(jiàn)的是高糖血癥。

　　在A(yíng)IM-HIGH研究中，3414名心血管疾病患者隨機分配至安慰劑組或1.5-2g煙酸緩釋劑組，經(jīng)過(guò)中位3年的隨訪(fǎng)后，由于缺少有效性也被迫終止。NOD的發(fā)生率并未報告，但29名煙酸治療患者和14名安慰劑治療患者由于血糖增高而終止治療。

　　煙酸導致新發(fā)糖尿病的機制

　　已知煙酸可增加胰島素抵抗，但其分子機制仍未完全明確。無(wú)論如何，AIM-HIGH試驗和HPS2-THRIVE試驗對心血管事件降低的失敗，以及煙酸不耐受的高發(fā)生率和對NOD的不良作用等，這些都表明煙酸應該被棄用。

　　噻嗪類(lèi)利尿藥與新發(fā)糖尿病

　　在19世紀50年代噻嗪類(lèi)利尿劑使用之后，發(fā)現它可以使2型糖尿病的控制惡化，并且可增加NOD。盡管如此，但較低劑量（與早期試驗相比）的噻嗪類(lèi)利尿劑一直被推薦為降壓的一線(xiàn)藥物。從臨床試驗中校準降壓藥的NOD風(fēng)險是非常復雜的，由于比較的藥物很少有安慰劑，并且其本身會(huì )對NOD產(chǎn)生有益或有害的作用。

　　許多試驗評估了聯(lián)合治療的影響，如聯(lián)合噻嗪類(lèi)和β受體阻滯劑。高血壓是NOD的危險因素，而研究人群的其他問(wèn)題或多或少地使患者易于出現NOD，從而使比較研究進(jìn)一步復雜化。

　　然而，大型降壓藥物試驗明確表明噻嗪類(lèi)利尿劑增加NOD的發(fā)病率，且氯噻酮、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪的風(fēng)險相當。ALLHAT試驗作為一項典型試驗，患者隨機分配至氯噻酮、氨氯地平或賴(lài)諾普利組，經(jīng)過(guò)4年的隨訪(fǎng)后，3組間NOD的發(fā)生率分別11.6%、9.8%和8.1%。在一項包含22項隨機試驗48個(gè)隨機對照組共143153無(wú)糖尿病患者參與的網(wǎng)絡(luò )Meta分析中，研究中分析了各類(lèi)降壓藥物的NOD風(fēng)險，發(fā)現與利尿劑相比，所有降壓藥中除了β受體阻滯劑，NOD發(fā)生率均較低。

　　利尿劑相關(guān)的NOD是否會(huì )增加心血管事件的發(fā)生率仍然充滿(mǎn)爭議。在A(yíng)LLHAT試驗中，盡管利尿劑組NOD的發(fā)病率高于氨氯地平組和賴(lài)諾普利組，但三組的心血管事件發(fā)生率卻無(wú)明顯區別。隨訪(fǎng)第2年未發(fā)現利尿劑與FBG改變或NOD有關(guān)，而在隨后2.9年的隨訪(fǎng)仍未發(fā)現利尿劑與心血管或腎臟疾病風(fēng)險相關(guān)。

　　在經(jīng)過(guò)額外4年的隨訪(fǎng)后，ALLHAT的研究者發(fā)現，與接受氨氯地平或賴(lài)諾普利后出現NOD的患者相比，利尿劑相關(guān)的NOD可使心血管事件的風(fēng)險降低。

　　SHEP研究對隨機分配至氯噻酮或安慰劑的4732名患者進(jìn)行了平均14.3年的隨訪(fǎng)，發(fā)現氯噻酮可降低心血管死亡率。安慰劑組的NOD和糖尿病可增高心血管風(fēng)險和總死亡率，而氯噻酮組的NOD卻無(wú)此影響。氯噻酮可降低基線(xiàn)期糖尿病患者的心血管風(fēng)險。從ALLHAT試驗和SHEP研究中，我們可以得知，利尿劑在高血壓中的獲益大于NOD的任何有害結局。

　　另一方面，在一些為期18年或25年的超長(cháng)期研究中發(fā)現，NOD對高血壓患者會(huì )產(chǎn)生不利影響。此外，在一項對瑞典男性17年的觀(guān)察性研究中，年齡在50-60歲的高血壓患者與FBG升高者更容易出現心肌梗死，對于主要接受噻嗪類(lèi)利尿劑或β受體阻滯劑降壓的患者，FBG升高是心肌梗死的獨立預測因素。

　　噻嗪類(lèi)利尿劑導致新發(fā)糖尿病的機制

　　噻嗪類(lèi)利尿劑增加NOD風(fēng)險的最可能機制或許與低鉀血癥有關(guān)。在一項包括59項臨床試驗共83個(gè)噻嗪類(lèi)利尿劑研究組的分析中，利尿劑相關(guān)的血鉀改變與血糖呈負相關(guān)。在SHEP試驗中，氯噻酮組NOD的風(fēng)險是安慰劑組的2倍，但當根據血鉀作統計學(xué)調整后，額外風(fēng)險降低了41%。

　　血鉀水平每降低0.5mEq/L，NOD的風(fēng)險就獨立升高45%。研究者認為利尿劑導致的血鉀改變可阻止胰腺β細胞表面鉀通道的關(guān)閉，從而減少胰島素分泌。而在一項小型研究中，新診斷的高血壓患者在接受9周的氫氯噻嗪治療后，未發(fā)現FBG的改變與血鉀改變明顯相關(guān)。

　　由于高鉀血癥會(huì )增加胰島素分泌，利尿劑相關(guān)的低鉀血癥或許會(huì )抑制胰島素分泌，從而導致高血糖癥。此外，低鉀血癥也可獨立于自身的胰島素分泌效應而刺激胰島素抵抗。利尿劑還可刺激交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統，導致胰島素抵抗和高血糖癥。在最近的一項橫斷面研究中發(fā)現，高血壓患者血清低鉀水平與糖尿病前期和新診斷糖尿病獨立相關(guān)，但正常血壓者則無(wú)此種關(guān)系，研究者認為高血壓患者的這種關(guān)系與利尿劑無(wú)關(guān)。

　　不同于噻嗪類(lèi)利尿劑，阿米洛利等保鉀類(lèi)利尿劑對血糖不會(huì )產(chǎn)生不良作用。重要的是，小劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑推薦用于臨床，因為他們可產(chǎn)生同樣的降壓效果，而且對血鉀和血糖的影響很小。

　　β受體阻滯劑與新發(fā)糖尿病

　　根據2003年發(fā)表的JNC7，β受體阻滯劑推薦用于高血壓伴缺血性心臟病的一線(xiàn)治療，然而在英國，β受體阻滯劑自2006年以來(lái)已退出一二線(xiàn)的治療。近期的Meta分析表明，對于單純高血壓的患者，β受體阻滯劑較其他降壓藥增加卒中的風(fēng)險，特別在老年人中，也未能減少其他終點(diǎn)事件的發(fā)生。但β受體阻滯劑對心力衰竭與心肌梗死患者還是很有效的。

　　在一項包括12項研究共94492名患者的Meta分析中，與非利尿降壓藥相比，β受體阻滯劑可使NOD增加22%。FBG與BMI都是NOD的預測因素。在β受體阻滯劑作為（不太有效）降壓藥研究中，老年人使用阿替洛爾發(fā)生NOD的風(fēng)險更高。NOD的風(fēng)險隨著(zhù)使用時(shí)間的延長(cháng)呈指數升高，這與噻嗪類(lèi)利尿劑（NOD主要在第1年）和他汀類(lèi)藥物（NOD的風(fēng)險不隨時(shí)間改變）的作用模式不同。

　　在關(guān)于降壓藥的網(wǎng)路Meta分析中，β受體阻滯劑相關(guān)的NOD風(fēng)險與噻嗪類(lèi)利尿劑無(wú)明顯差異，β受體阻滯劑的這種風(fēng)險可被血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）所緩和。在一項關(guān)于穩定性冠心病患者的研究中，β受體阻滯劑可增加NOD的發(fā)病率，但聯(lián)合使用β受體阻滯劑和ACEI患者的風(fēng)險卻低得多。

　　對糖尿病患者而言，非選擇性β受體阻滯劑可惡化血糖控制，但新型選擇性β1受體阻滯劑似乎對此影響甚微或無(wú)此作用，至少在短期試驗中是如此。在一項包含1148名高血壓伴2型糖尿病患者的隨機比較研究中，經(jīng)過(guò)4年后，卡托普利組的平均HbA1C為7.0%，阿替洛爾組的平均HbA1C為7.5%，且有更多的患者需要額外的降糖藥物。

　　在另一項對1235名患者持續35周隨訪(fǎng)的研究中，美托洛爾組和卡維地洛組的HbA1C分別增加了0.15%和0.02%，兩組的降壓效果則無(wú)明顯區別。

　　β受體阻滯劑導致新發(fā)糖尿病的機制

　　β受體阻滯劑可通過(guò)同時(shí)抑制胰島素分泌和增加胰島素抵抗而增加NOD的風(fēng)險。由于胰腺β腎上腺素能受體為β2受體，非選擇性的β受體阻滯劑如普萘洛爾會(huì )表現出升高血糖的作用，而選擇性β1受體阻滯劑奈比洛爾則不會(huì )。

　　實(shí)際上，老式的高劑量選擇性β1受體阻滯劑同樣會(huì )對血糖控制產(chǎn)生不良影響，像阿替洛爾等，因為這類(lèi)藥并不是完全的選擇性阻斷β1受體，同時(shí)也會(huì )阻斷部分β2受體。β受體相關(guān)NOD的其他機制包括減少肌肉的脂蛋白脂肪酶、增加體重、減少胰島素清除、減少外周血流以及增加總外周血管阻力。

　　新發(fā)糖尿病的預防

　　在不考慮藥物相關(guān)的NOD是否會(huì )影響長(cháng)期心血管風(fēng)險之前，NOD的預防是非常重要的。新發(fā)糖尿病不僅增加了個(gè)人醫療負擔，同時(shí)也增加了全民醫療負擔。NOD患者需要更多的藥物治療，更頻繁的就診、實(shí)驗室檢測和血糖檢測。在某些衛生保健系統中，這類(lèi)患者需支付更多的醫保費用。從某種程度上來(lái)說(shuō)，這些改變的累積效應有可能降低患者的生活質(zhì)量。

　　正如先前所述的，通過(guò)簡(jiǎn)單的臨床危險因素表現，如FBG＞100mg/dL以及代謝綜合征的相關(guān)特征，NOD的風(fēng)險就能夠被準確評估。尚未有證據證明這些危險因素對藥物相關(guān)的NOD有所不同。患者在使用這些藥物之前應評估NOD的風(fēng)險。盡管內科醫師竭盡全力地預防高危患者的糖尿病，但起始藥物相關(guān)的NOD為糖尿病預防提供了特殊的機遇。開(kāi)始服用這些藥物的患者應接受糖尿病預防的針對性建議。

　　已有多項研究表明關(guān)注飲食和運動(dòng)的生活方式干預可降低NOD的風(fēng)險。在一項研究中，患者的風(fēng)險降低了約50%，而經(jīng)過(guò)延長(cháng)7年的隨訪(fǎng)后，患者的風(fēng)險持續降低了43%。此外，即使體重輕微下降也能降低NOD的風(fēng)險，特別是體重能維持在較低水平時(shí)。在TNT試驗中，隨機化后第1年后NOD患者的體重較非NOD患者增加的更多，在調整其他預測因素后，體重改變與NOD的關(guān)系仍然明顯相關(guān)。

　　應避免服用煙酸，特別是最近的兩項大型試驗表明其并不減少心血管事件。對于處于NOD高危的高血壓患者，ACEI或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）優(yōu)于β受體阻滯劑，實(shí)際上，ACEI或ARB可降低NOD的風(fēng)險。如果需要多種藥物控制血壓，在糖尿病預防方面，新型的血管擴張性β受體阻滯劑（卡維地洛和奈比洛爾）優(yōu)于老式的β受體阻滯劑（阿替洛爾和美托洛爾）。

　　盡管噻嗪類(lèi)利尿劑會(huì )增加NOD的風(fēng)險，但ALLHAT試驗和SHEP試驗的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據顯示，患者心血管風(fēng)險并未隨著(zhù)噻嗪類(lèi)藥物相關(guān)的NOD而升高。小劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑可降低NOD的風(fēng)險。他汀類(lèi)藥物在減少心血管事件方面的獲益超過(guò)NOD的任何風(fēng)險，實(shí)際上，糖尿病或代謝綜合征患者從他汀治療中有特殊獲益。