非小細(xì)胞肺癌新輔助治療聯(lián)合外科治療的進(jìn)展

 

王亞旗王興閻石楊躍吳楠

 

本文受北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助（No.ZYLX201509）、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)（No.Z161100000516063）資助

 

作者單位：100142北京，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所胸外二科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（通訊作者：吳楠，E-mail：nanwu@bjmu.edu.cn）

 

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；新輔助治療；手術(shù)

 

【中圖分類號(hào)】R734.2

 

中國肺癌雜志Volume20，Issue5，Pages352-360，20May2017；DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2017.05.09

 

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占80%-85%據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有1/3的NSCLC確診時(shí)已處于局部進(jìn)展期（III期）對(duì)于可手術(shù)切除的IIIa/N2期NSCLC，雖然近年來手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步使圍術(shù)期并發(fā)癥大大降低，但單純手術(shù)切除術(shù)后5年生存率仍為20%-35%，且術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，因此目前國內(nèi)外指南均推薦采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療等多學(xué)科治療模式，基本治療策略已經(jīng)從手術(shù)切除+術(shù)后輔助含鉑雙藥方案化療逐漸過渡到根治性同步放化療或者新輔助治療后再行根治性手術(shù)等綜合治療方案。近20年來，新輔助治療在NSCLC綜合治療中的地位一直存在爭(zhēng)論。最新證據(jù)表明，與術(shù)后輔助治療類似，新輔助治療也可顯著改善可切除NSCLC患者的預(yù)后，且安全、可行，并不增加化療及手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。現(xiàn)就NSCLC新輔助治療聯(lián)合外科治療的一些研究進(jìn)展綜述如下。

 

 

1.1新輔助治療的理論基礎(chǔ)

 

1982年，F(xiàn)rei等首先提出了新輔助化療的概念，主要應(yīng)用于頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實(shí)體腫瘤，指惡性腫瘤局部治療（手術(shù)或放療）前給予的全身或局部化療，也稱術(shù)前化療（preoperativechemotherapy），用以區(qū)別于術(shù)后輔助化療。理論上，新輔助治療存在以下優(yōu)勢(shì)：①使腫瘤縮小、分期降低；②提高手術(shù)的可切除性；③消滅或預(yù)防術(shù)前可能存在的微轉(zhuǎn)移；④較之術(shù)后患者提高了化療的耐受性；⑤術(shù)前因腫瘤血供保持完整，化療藥物更有效地到達(dá)病灶；⑥可測(cè)病灶的存在提供了活體藥敏檢測(cè)的效果。

 

1.2新輔助治療的適應(yīng)癥

 

最新2016年版NSCLCNCCN指南推薦，新輔助治療的主要適應(yīng)人群是IIIa期患者如T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結(jié)構(gòu)或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）以及T1-3/N2病變。有些臨床試驗(yàn)也納入較早期肺癌包括Ib期、II期以及有縱隔淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移的“偶然性N2”的IIIa期肺癌患者。

 

 

2.1新輔助化療聯(lián)合手術(shù)對(duì)比單純手術(shù)

 

1994年，Roth和Rosell分別發(fā)表了兩項(xiàng)經(jīng)典的IIIa期NSCLC新輔助化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。Roth等將60例IIIa期NSCLC患者隨機(jī)分為術(shù)前3周期的CEP方案（環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑）新輔助化療組和單純手術(shù)組。兩組不完全切除或不可切除的患者接受術(shù)后放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療組的中位生存時(shí)間明顯延長（64個(gè)月vs11個(gè)月，P<0.008）。Rosell等得到相似的結(jié)論，研究同樣入組60例IIIa期NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前3周期的MIP方案（異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、順鉑）新輔助化療組和單純手術(shù)組，術(shù)后均接受放療，新輔助組中位生存時(shí)間為22個(gè)月，3年、5年生存率分別為20%和17%，單純手術(shù)組中位生存時(shí)間為10個(gè)月，3年、5年生存率分別是5%和0%。這兩項(xiàng)研究均顯示術(shù)前化療組比單純手術(shù)組有明顯的生存獲益，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而奠定了新輔助化療在IIIa期NSCLC多學(xué)科綜合治療中的地位。

 

法國DePirre等隨后報(bào)道了一項(xiàng)納入早期NSCLC的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（MIP-91），共有355例I期（T1N0除外）、II期及可手術(shù)的IIIa期患者入組?；颊弑浑S機(jī)分為術(shù)前2周期MIP方案新輔助化療組和單純手術(shù)組，化療有反應(yīng)者再給予2周期術(shù)后輔助化療，如果病理結(jié)果為T3、N2或不完全切除者同時(shí)給予術(shù)后放療。新輔助化療組的病理完全緩解率為11%，部分緩解率為53%。結(jié)果顯示，術(shù)前化療組中位生存時(shí)間有延長趨勢(shì)（37個(gè)月vs26個(gè)月），但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.15）。在中位無病生存期（disease-freesurvival，DFS）方面，術(shù)前化療有明顯優(yōu)勢(shì)（26.7個(gè)月vs12.9個(gè)月，P=0.033），且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也低于單獨(dú)手術(shù)組（P=0.01）。該研究結(jié)果并沒有達(dá)到預(yù)期收益，究其原因，可能與化療方案的選擇有關(guān)。值得注意的是，研究亞組分析顯示對(duì)于無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的I期-II期（N0-1）患者，術(shù)前化療的生存獲益更明顯（P=0.027），而對(duì)IIIa期（N2）患者并沒有明顯優(yōu)勢(shì)（P=0.85）；對(duì)于化療后達(dá)到緩解特別是病理完全緩解的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（RR=0.42，P=0.000，1），然而遺憾的是目前并沒有相關(guān)研究來識(shí)別這一類患者。

 

基于前述的研究結(jié)論，Scagliotti等設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究——CHEST（早期肺癌化療試驗(yàn)）。研究入組270例I期（T1N0除外）、II期及部分IIIa期（T3N1：除外肺上溝瘤）NSCLC患者，隨機(jī)分為術(shù)前3周期新輔助化療組和單純手術(shù)組。化療藥物為順鉑和吉西他濱。結(jié)果顯示，新輔助化療組的無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）（HR=0.70，P=0.03）和總生存期（overallsurvival，OS）（HR=0.63，P=0.02）明顯延長。但是亞組分析顯示，對(duì)于Ib/IIa期患者，兩組的PFS（HR=1.06，P=0.83）和OS（HR=1.02，P=0.94）均無明顯差異。新輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)于IIb/IIIa期患者（3年P(guān)FS率：55.4%vs36.1%，P=0.002；OS：HR=0.42，P<0.001）。該研究結(jié)果提示新輔助化療更適于分期較晚（IIb或IIIa期）的可切除NSCLC，而對(duì)于偏早期（Ib期或IIa期）患者，目前的臨床觀點(diǎn)仍不能統(tǒng)一。

 

然而，也有一些臨床研究結(jié)果質(zhì)疑新輔助化療的療效。日本臨床腫瘤組（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）開展了一項(xiàng)比較術(shù)前化療和單純手術(shù)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。研究納入1993年至1998年共62例IIIa/N2期NSCLC患者，隨機(jī)分為新輔助化療組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，新輔助化療對(duì)IIIa/N2期NSCLC患者在生存時(shí)間上沒有獲益。但是這項(xiàng)研究因入組率低而過早終止，從而大大降低了結(jié)果的統(tǒng)計(jì)功效。Gilligan等開展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得到同樣的結(jié)果。該研究入組了來自70個(gè)中心的519例NSCLC患者，其中大部分（61%）為I期，31%為II期，7%為III期。所有患者被隨機(jī)分配到新輔助化療組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，新輔助化療并不能增加NSCLC患者的總體生存（中位生存時(shí)間：54個(gè)月vs55個(gè)月，P=0.86）。

 

鑒于早期的臨床研究結(jié)論不一，且缺乏多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（表1）。2006年，Burdett等對(duì)包括988例NSCLC患者的7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)新輔助化療在可切除NSCLC患者中有生存獲益，5年生存率增加了6%，但是受樣本量及試驗(yàn)數(shù)目的限制，結(jié)論的說服力顯得有些不足。

 

2014年，NSCLC薈萃分析協(xié)作組發(fā)表在Lancet雜志上的一篇以單個(gè)患者數(shù)據(jù)（individualparticipantdata，IPD）為基礎(chǔ)的meta分析文章，共納入了包括2，385例NSCLC患者的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示NSCLC新輔助化療對(duì)比單純手術(shù)生存獲益顯著，相對(duì)的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87，95%CI：0.78-0.96，P=0.007），絕對(duì)5年生存獲益大約在5%（從40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者無復(fù)發(fā)生存率（HR=0.85，P=0.002）以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（HR=0.69，P<0.000，1）均顯著提高，同時(shí)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間也有延長趨勢(shì)（HR=0.88，P=0.20），但沒有統(tǒng)計(jì)差異。這項(xiàng)研究肯定了新輔助化療在可手術(shù)切除NSCLC患者綜合治療中的重要地位。

 

另外一項(xiàng)研究對(duì)包括3，324例NSCLC患者的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析，同樣發(fā)現(xiàn)NSCLC新輔助化療組的OS優(yōu)于單純手術(shù)組（HR=0.84，95%CI：0.77-0.92，P=0.000，1）。